Review髋部骨折与糖尿病相关性的研究进展

【关键词】  Review 髋部骨折 糖尿病 相关性

随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，糖尿病和骨质疏松症的发病率逐年升高［1］。糖尿病是一种常见的全身慢性内分泌代谢性疾病，不仅存在糖、蛋白质、脂肪三大物质的代谢紊乱，还可以引起骨代谢异常，使骨量减少、骨强度降低，骨折危险性增加。糖尿病患者最先出现骨质疏松的部位是髋部，糖尿病患者骨质疏松的最严重后果是髋部骨折。近年来，髋部骨折发病率呈逐年上升趋势，预计到2050年，全球新发骨质疏松性髋部骨折患者将提高到每年450万名［2］，日益成为一个重要的健康问题和社会问题。因此，对糖尿病患者髋部骨折的危险因素进行综合评定并进行有效治疗干预，在糖尿病患者髋部骨折的防治中具有重要意义。

    1  糖尿病患者的骨密度(BMD)与髋部骨折的相关性

    髋部骨折最严重的危险因素为BMD下降。BMD可反映大约70％的骨强度，是目前预测骨质疏松性骨折风险的“金指标”。BMD与糖尿病病程、绝经后时间及年龄呈负相关，而与体重指数(BMI)呈正相关。Johnell［3］等对12个临床研究进行荟萃分析后认为对于男性和女性BMD均是很好的髋部骨折预测指标。在65岁年龄组中，BMD值每降低1个标准差(SD)，男性髋部骨折的危险性增加2.94倍(95％CI：2.02～4.27)，女性增加2.88倍(95％CI：2.31～3.59)，且BMD的预测价值随着年龄的增长而增加。BMD的一个主要决定因素是BMI，BMI较高糖尿病患者的髋部骨折风险下降，Angela等研究表明BMI<25的女性糖尿病患者的髋部骨折风险增加，而BMI≥25的男性和女性糖尿病患者没有类似骨折风险［4］。目前研究均表明Ⅰ型糖尿病(T1DM)患者BMD较低、骨质疏松性髋部骨折风险增高［5］。但在Ⅱ型糖尿病（T2DM)患者的BMD及髋部骨折风险性上存在诸多争议，大量研究认为尽管T2DM患者BMD较高，但其髋部骨折风险增高［6］。对于T2DM患者BMD无明显减低而骨折发生危险增加这一矛盾现象的解释可能有2种：一种解释是糖尿病患者由于并发症或胰岛素治疗而易于发生跌倒或意外，使其骨折风险增加；另一种解释可能是由于T2DM患者的骨质量降低，且这种降低并不能仅用BMD值来衡量。糖尿病患者的胰淀素及瘦素分泌下降，而胰淀素与人降钙素基因相关肽及降钙素的氨基酸同源性分别达50％、120％，其可通过抑制骨吸收和刺激骨形成而影响骨代谢，升高BMD；瘦素是肥胖基因的产物，是介导脂量和骨量的激素介质，其作为一种由成骨细胞表达的自分泌因子，可促进成骨细胞的增殖和分化，促进骨矿化。

    2  糖尿病患者个体综合因素与髋部骨折的相关性

    2.1  种族与遗传因素

    因为BMD具有种族差异，且不同种族的生活水平、生活方式及遗传基因易感性不同，其糖尿病发病率、病情控制情况也有所不同，所以髋部骨折风险与糖尿病的相关性存在一定种族与区域差异。新加坡的一项研究在对中国、马来西亚及印度女性进行比较后发现，中国女性的BMD较低、髋轴长度较长，髋部骨折的发病率较高［7］。Leslie等［8］研究显示加拿大土著居民的髋部骨折风险高于非土著居民。

    骨峰值量和骨丢失速度是骨质疏松及骨折的重要影响因素。峰值骨量个体差异很大，受遗传因素的影响其变化范围为±20％。BMD是由多基因共同控制的遗传性状，不同个体的BMD差异是多基因效应累积和环境因素共同作用的结果，且骨骼的遗传效应可能具有部位特异性，遗传因素几乎影响着所有影响髋部骨折的危险因素，有髋部骨折家族史及绝经较早患者的髋部骨折危险性比一般人增加3.7倍。髋部骨折的这种遗传易感性可能是部分研究结果互相矛盾、可重复性差的根本原因。

    2.2  年龄

    年龄主要通过影响BMD而增加糖尿病患者的髋部骨折风险。从婴幼儿到青少年时期，人的骨量不断增长，30～40岁时，骨量达峰值，从40～50岁开始，骨量随年龄增长而下降。因此在骨量峰值过后，骨折发生率随年龄增长而增长。我国台湾地区的流行病学研究表明，糖尿病患者的髋部骨折风险与糖尿病患者的年龄具有显著相关性，年龄<74岁的男性糖尿病患者及年龄<84岁的女性糖尿病患者的髋部骨折风险均增高［9］。

    2.3  性别

    雌激素缺乏不仅是女性，而且是男性骨质疏松的危险因素，绝经后女性的雌激素迅速下降，骨吸收增加，骨形成减少，脆性增加，极易发生骨折。目前关于髋部骨折风险与糖尿病相关性研究的受试者多为女性。最近研究表明糖尿病与男性及女性髋部骨折风险增高均显著相关，且女性糖尿病患者的骨折风险明显高于男性［10］。但也有研究认为男性患者的髋部骨折风险与T2DM无相关性［5］。

    2.4  生活方式及经济水平

    Hoidrup等［11］进行的队列研究表明吸烟者发生髋部骨折风险显著高于不吸烟者，男性及女性的相对危险度(RR)分别为1.36、1.59，且其RR值随吸烟史与吸烟数量的增长而有显著增高的趋势。研究还表明戒烟5年后男性糖尿病患者的RR值显著降低，而女性患者的RR值改变不明显。Kanis等［12］研究表明饮酒与髋部骨折风险增高显著相关(RR=1.68，95％CI=1.19-2.36)，且γ-谷氨酰转移酶(γ-GT／GGT)水平可对糖尿病患者的酗酒程度进行准确评估，γ-GT水平较高的男性及女性的髋部骨折风险均增高［13］。Hallstrom等［14］研究表明每天摄入咖啡因>330 mg(相当于4杯共600 ml咖啡)与中老年女性的骨质疏松性骨折风险增高相关。因为钠排出的同时可使尿钙排泄增加，从而导致骨丢失，所以高盐饮食也是糖尿病患者骨折的高危因素。而Devine等［15］研究表明茶对老年女性的髋部骨骼具有保护作用。

    由于低经济收入糖尿病患者的蛋白质及钙的摄入较少，且其不能及时进行预防与诊治，所以社会地位、经济收入低已被作为骨质疏松性骨折的危险因素之一。有研究表明在校正年龄、性别后，Glasgow居民骨质疏松性骨折风险与经济贫困相关［16］。我国台湾地区研究也表明郊区糖尿病患者髋部骨折风险较高［9］。

    3  糖尿病相关因素与髋部骨折的相关性

    3.1  胰岛素缺乏与糖代谢紊乱

    糖尿病患者均存在胰岛素绝对或相对不足及糖代谢紊乱。胰岛素是一种具有多种生物学效应的激素，是促进合成代谢、调解血糖浓度、调节骨形成的重要全身性因子，对于维持骨量、防止骨丢失具有重要作用。糖尿病患者的胰岛素缺乏可通过影响其三大物质代谢、成骨细胞的数目与活性、维生素D的代谢、环磷酸腺苷(cAMP)水平及胰岛素样生长因子(IGF)的合成与释放等而使骨吸收增加，骨形成减少，BMD降低，骨重建失衡。

    高血糖及高尿糖可导致钙、磷、镁负平衡，导致低骨量和骨组织微结构破坏，增加骨脆性。葡萄糖代谢障碍还可使骨胶原中晚期糖基化终末产物(AGEs)积聚增多及作用于多种细胞表面的AGE受体而降低骨弹性，影响骨吸收。但目前关于糖尿病患者血糖及糖化血红蛋白(HbA1C)水平与髋部骨折风险的研究较少。有研究表明糖尿病患者的空腹血糖及HbA1C水平与其BMD及髋部骨折风险无相关性［17］。Holmberg等［18］研究表明高血糖对骨骼具有正向作用，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖>7.5 mmol/L女性患者的骨质疏松性骨折风险下降(OR=0.57，95％CI：0.44～0.74)。Strotmeyer等［19］研究也表明糖尿病骨折患者的HbA1C平均水平较非骨折糖尿病患者低(7.5％、7.9％)。

    3.2  糖尿病类型

    伊朗伊斯法罕医科大学Janghorbani等［20］研究显示，对BMI、生活方式及激素使用情况进行校正后，T1DM、T2DM患者发生髋部骨折的危险性分别为非糖尿病患者的6.4、2.2倍，且T1DM患者的髋部骨折风险高于T2DM患者。但也有研究认为T2DM与髋部骨折风险无相关性或T2DM患者骨折风险下降［21］。T1DM患者的髋部骨折风险较T2DM患者高可能是因为其胰岛素使用率高，且T2DM患者的BMI较T1DM患者高，对骨折具有防护作用。

    3.3  糖尿病病程

    随着糖尿病病程进展，患者年龄增加、BMD降低，且随着并发症的发生及胰岛素的使用，骨折风险增加。研究表明新诊断糖尿病患者的髋部骨折风险较低，病程较长糖尿病患者的髋部骨折风险较高，髋部骨折风险与糖尿病病程呈正相关［22］。Janghorbani等［20］研究的进一步分析也显示，T2DM患者病程越长，髋部骨折的危险性越高(病程≥12年的T2DM患者发生髋部骨折的危险是非糖尿病患者的3.1倍)。但也有研究表明糖尿病病程与BMD及骨折风险无相关性［5,17］。

    3.4  糖尿病并发症

    并发症为糖尿病患者髋部骨折危险性增高的独立危险因素。回顾性研究表明糖尿病患者的髋部骨折风险与糖尿病并发症具有很强的相关性［22］。(1)并发糖尿病肾病(DN)时可使肾12α羟化酶的数量及活性降低，影响骨量及骨矿化过程；(2)糖尿病神经病变及血管病变可通过影响局部组织的神经营养及血供，使骨基质和矿物质减少，影响骨骼结构与功能；(3)并发DN和糖尿病神经病变患者的BMD较无并发症患者低，且并发视网膜病变、神经病变、心脑血管病变及糖尿病足均可限制糖尿病患者的户外活动，日光照射减少，影响维生素D代谢，进而影响骨代谢，并发症还可增加糖尿病患者的跌倒风险，增加骨折危险［23］；(4)很多糖尿病患者并发性腺功能减退，而性激素缺乏会促进和加重骨质疏松；(5)糖尿病患者的植物神经功能紊乱可导致胃肠功能减退，且部分口服降糖药物具有胃肠道副作用，可造成糖尿病患者对蛋白质、钙、磷、维生素的吸收减少，影响骨代谢，增加骨折风险。

    3.5  糖尿病患者常用治疗药物

    一些糖尿病患者的常用药物，如他汀类药物、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂可增加骨形成，减少骨丢失，而噻唑烷二酮类药物可激活过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR-Γ)，致糖尿病患者特别是老年女性骨量减少，髋部骨折风险增加［24］。糖尿病患者的胰岛素使用为其疾病病程及严重性的标记，胰岛素治疗易导致低血糖，增加跌倒风险，从而增加骨折风险，而二甲双胍类药物与糖尿病患者的骨折风险增高无关［25］。

    4  糖尿病患者髋部骨折的科学防治与展望

    良好的血糖控制、适当的营养和生活方式干预有助于糖尿病患者预防髋部骨折。(1)必须严格控制糖尿病患者空腹及餐后2 h血糖，使糖化血红蛋白<6.5％;(2)合理配餐，注意微量元素与矿物质的匹配及钙和维生素D的补充，改变不良生活方式，低盐饮食，戒烟戒酒，少喝咖啡类饮料;(3)规律性户外有氧运动，积极做好老年糖尿病患者跌倒的预防护理;(4)糖尿病患者，特别是老年患者的药物治疗上要有所选择，且绝经后的女性糖尿病患者还应进行适量的激素替代治疗。

    综上所述，糖尿病患者的髋部骨折风险与其病程、并发症、不良生活方式等呈正相关，与BMD、BMI及经济收入等呈负相关，T1DM、T2DM患者的髋部骨折风险均增高，且女性糖尿病患者的骨折风险高于男性。糖尿病在一定程度上增加了患者的髋部骨折风险，其二者间的相关性研究对降低髋部骨折风险具有十分重要的意义，但在进一步的研究中尚须充分考虑对其他影响髋部骨折风险因素的校正及入选对象的遗传异质性。因此，建立从预防、急救至康复的一体化模式是有效防治糖尿病患者髋部骨折的必然发展趋势，积极而有效地控制及治疗原发糖尿病及并发症，是防治糖尿病患者髋部骨折的关键。

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作者单位：上海交通大学附属第六人民医院 a.内分泌代谢科；b.骨科，上海