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肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration, HLD），又称Wilson病（Wilson’s disease,WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，好发于儿童和青少年，临床特点为肝硬化、大脑基底节软化和变性以及角膜色素环（Kayser-Fleischer环），伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症［1］。本文报告1例以肝硬化为主要表现的病例。
1 临床资料
患者，男，26岁，因发现皮肤巩膜黄染及右上腹包块3天入院。病前有上呼吸道感染表现，继而出现上述症状，并伴有右上腹隐痛，皮肤瘙痒。家族中无类似疾病患者。入院查体:T 36.9℃，P 80次/min，R 16次/min，BP 130/90mmHg，全身皮肤、巩膜中度黄染，无出血点，无肝掌、蜘蛛痣，肺部无异常，心尖部可及吹风样收缩期杂音Ⅲ/6级，向腋下传导，其他心脏体检未见异常，腹平软，腹壁静脉未显露，肝肋下10cm可触及，界清，质硬，表面不平，轻度压痛，脾肋下5cm，质硬，肝上界正常，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性，扑翼震颤阴性，神经系统检查无异常。血PLT 97×109/L，GLB 38.2g/L，GPT 155u/L，GOT 150u/L，AKP 427u/L，GGT 497u/L，SB 61.1μmol/L，SB′ 42μmol/L，TBA 58.4μmol/L，AFU 217.2u/L，AFP正常，肾功能、血糖、凝血功能正常，肝炎病毒、EB病毒、血吸虫环卵沉淀试验阴性，柯萨奇病毒IgM阳性，免疫球蛋白、IL、TNF正常，ANF、ENA抗体、抗dsDNA阴性，γ球蛋白21.2%。CT示肝脏异常不匀称性肿大，伴肝硬化，脾大。MRI示下腔静脉中上段略狭窄。肝、下腔静脉血管造影未见狭窄。胃镜见食管静脉曲张。骨髓涂片考虑脾亢引起血小板降低。于我院经保肝、退黄等治疗后，肝损、黄疸好转不明显。于外院检查血铜1.2μg/ml（0.8～1.8μg/ml），尿铜0.06μg/ml，24h尿铜198μg/24h，血铜蓝蛋白0.36g/L（0.25～0.63g/L），血ACE正常，24h尿蛋白定量0.5g/24h，ESR 33mm/h，CA-199 284.4u/ml，尿微球蛋白、免疫球蛋白、转铁蛋白正常，未见K-F环，肝穿刺组织病理示早期活动性肝硬化，考虑Wilson病。诊断为肝豆状核变性，给予口服青霉胺，并行肝移植术，术后患者病情好转，仍于随访中。
2 讨论
肝豆状核变性是一种罕见的先天性遗传病，由Wilson(1912年）首先报道和描述，系由于第13染色体的铜转运P型ATP酶的基因突变，导致铜代谢障碍。铜代谢异常的机制有胆道排铜减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。目前静脉注射放射性核素铜研究表明，正常人粪排泄注射量24%～40%，而患者仅4%～13%，给予T管引流胆汁内的铜含量仅为正常人的1/10，现认为胆汁排铜障碍，是本病的基本缺陷［1］。铜代谢的基本障碍表现为胆汁排铜明显减少，肝脏合成血浆铜蓝蛋白缺陷，血清铜低下，尿铜排泄增多［1］。铜在肝内沉积，并重新分布，以致肝、脑、肾、角膜等的铜沉积过多，导致组织损害和病变，出现各系统被累及的相应症状。
本病以家族性发病为特点，约半数病例有家族史，患者的同胞常患病，尤其是近亲结婚率高的地区，其发病率亦高。最近报道其基因频率为1∶90～1∶150，发病率为1∶3000～1∶5000［1］。
WD大多于儿童及青少年时期发病，偶有中年发病。不同年龄者其表现亦不同，儿童患者以肝脏受累为主，青少年患者神经精神症状多见。据报道［2］，肝病症状往往较神经症状早出现6个月～4年，平均2.4年。且病程较长，数年至数十年不等，早期肝铜储量尚未超过临界水平，临床上无症状；随着肝内铜沉积量的增加，开始重新分布，进入第二期，一般尚无K－F环；第三期，超过肝外组织贮量，出现肝外病变。本病临床表现较为复杂，可见各种急慢性肝疾病，神经精神变化，肾病症状，骨关节病变，溶血性贫血等。神经系统的早期症状表现为口吃、书写困难、表情呆板、吞咽困难、不自主运动、肌张力改变等，晚期出现行为异常和智能障碍，角膜色素环常伴随神经系统症状出现；肾脏有肾小管功能受损，表现为氨基酸尿、糖尿等和肾小管酸中毒，少数患者有肾结石。日本青木成［3］将肝豆状核变性分为肝型、肝神经型、神经型、暴发肝炎型、伴溶血型及发病前型6个型。其中肝型又分为肝硬化、慢性活动性肝炎、急性或亚急性肝炎和暴发性肝炎4种类型。临床上按Sternlieb标准［4］，对具备以下2项者诊断为WD：（1）具有肝损害临床表现。（2）角膜K-F环阳性。（3）血清铜蓝蛋白（CER）降低。（4）出现震颤、肌强直及面具样面容等神经系统表现。实验室检查可以测定血浆铜蓝蛋白，血、尿铜，肝铜，放射性核素铜掺入试验，脑部扫描来诊断，其中以肝铜最具诊断价值。
本病多数病例以肝病首发，起病隐匿，早期诊断较困难。据文献报道，肝型肝豆状核变性因多种原因较易误诊［5］。本病例就以肝硬化为主，而其他症状不典型，且未见K-F环，不易明确诊断。而据报道HLD的角膜K-F环阳性率为90%～100%，早期HLD患者会出现假阴性结果，7岁以下患者可无此环。因此，当K-F环阴性时，不能完全排除HLD的诊断，应进一步行铜代谢测定、颅脑CT扫描予以鉴别［6］。该患者进一步相关检查发现尿铜增加，病理中肝铜测定符合之，故最后诊断成立。
WD治疗原则是减少铜的摄入和增加铜的排出。低铜饮食，每日食物中含铜量不应＞1.5mg，避免进食动物肝脏、海产品、坚果、蘑菇、巧克力等。目前最佳的排铜药物是青霉胺（β，β-二甲基半胱氨酸），需长期服用，起效较慢，在神经症状出现前使用、疗效好。不良反应见有过敏、血细胞减少、蛋白尿、视神经炎、红斑狼疮样综合征等，需每日补充维生素B6，并定期监测血象、肝肾功能。对青霉胺不耐受者，可用曲恩汀(treientine ）。抑制铜吸收的药物有锌制剂，不作为一线用药。对有明显肝硬化或肝衰竭的患者予肝移植。本病预后取决于诊断及治疗是否及时，出现明显神经系统症状多预后不佳。死亡原因多见于合并并发症。本病例已出现肝硬化失代偿期，故给予肝移植治疗，预后较好。
【参考文献】
1 姚光弼.临床肝脏病学.上海：上海科学技术出版社，2004，588-596.
2 沈瑜，梁启新.肝豆状核变性并发肝硬变40例临床分析.肝胆胰外科杂志，2004，16（4）:267.
3 青木成一.肝豆状核变性的临床分型.日本：消化系病杂志，2000，6.
4 Sternlieb I.Perspectives on Wilsin’s disease.Hepatology,1990，12:1234-1239.
5 陈军，郑宣鹤，扬旭，等.肝型肝豆状核变性5例报告.中国实用内科杂志，1999，19（2）:119.
6 陈一东，崔向军.易误诊为其他肝脏疾病的肝豆状核变性.临床误诊误治，2005，18（3）:194.
(编辑：林剑雷）
作者单位： 200438 上海，上海市杨浦区市东医院消化内科