新药临床试验伦理学问题探讨

       【摘要】  新药临床试验必须保障受试者的安全与权益，因而必须考虑医学伦理学问题。受试者的权益已经日益受到重视。目前国内临床研究基地对临床试验已进行了规范，也有相应的保障受试者安全与权益的法规和措施，但仍然存在一些问题值得临床试验工作者思考和重视。本文主要对存在于相关的法律、法规方面，伦理委员会的职责方面，临床试验知情同意以及受试者权益方面的一些问题及对策进行探讨，力求使临床试验中受试者的安全与权益得到更加有效的保障，以促进我国临床试验规范化、科学化、法制化建设。

　　【关键词】  新药；临床试验；伦理问题
 
　　【Abstract】  In order to protect subjects safety,legal rights and interestings,it is necessary to consider the problems about medical ethical issues.Now the legal rights and interestings have been much attentive day and day.Though,at present clinical trials have been standardized,laws and measurements to protect subjects safe,legal rights and interestings have been set up at clinial trials bases in our country,there are still some problems worth clinical trials workers to consider and pay attentiion.In order to effectively protect subjects safety,leagal right and interesting,promote the development of clinical trials standardization,scientific regulation and legal system building of our country,in this article writers discusse about relative laws and regulations of medicine ethics,duties of ethics committee,consent of patients being informed about clinical trials and leagal rights and interestings of subjects and tries to find the ways to deal with these situations.

　　【Key words】  new drug;clinical trial;ethics issues

    新药临床试验研究属于人体生物医学研究范畴,是新药开发研制过程中不可缺少而又极其重要的阶段。新药临床研究者通过试验，掌握人体对新药的耐受程度、新药的药代动力学指标以及药物的安全性、有效性研究数据，为药品上市提供临床相关依据。由于药品是一种特殊的商品，密切关系到人类的生命、健康，因此必须保证药品的安全、有效和质量控制，切实保障人体用药安全，维护人们身体健康和用药的合法权益。要保证药品的安全、有效和质量可控，研究者就必须严格按照临床试验科学标准进行规范操作；要保障临床试验受试者的安全与权益，需要伦理委员会对临床试验方案及其附件进行严格审查。我国《药物临床试验质量管理规范》［1］、世界医学会的《赫尔辛基宣言》［2］、国际医学科学组织委员会（CIOMS）的《人体生物医学研究国际伦理指南》［3］，制定和确立了人体生物医学研究的伦理和科学标准［4］，为临床试验研究者和伦理委员会提供了工作依据，使参与临床试验受试者的安全与权益得到保证。

　　新药临床试验作为新药注册申请中的重要内容要求，在《药品注册管理办法》（试行）第四章中进行了详尽的规定，即在完成临床前研究后必须进行临床试验，而临床试验与临床前研究的最大不同之处在于其临床试验对象是人而非动物，除Ⅰ期临床试验外，大多为生理处于非正常状态的病人，或许由于患病他们的心理还处于焦虑状态。针对这样的人群，保障他们在临床试验中的安全和权益则应是研究者首要考虑的问题。目前，国内临床研究基地对临床试验已进行了规范，也有相应的保障受试者安全与权益的法规和措施，但仍然存在一些伦理问题使受试者安全和权益得不到有效保障，值得临床试验工作者思考和重视。

　　1  相关的法律、法规

　　药监部门结合我国临床试验的实际情况制定了相关的政策、法规，采取了一系列的手段加强药品注册管理，加大新药审批、监督力度，这对保障人民健康和用药安全具有重大意义。对临床试验受试者权益的保护在行政法、民法等多部法律中涉及，可见对受试者权益的重视。但所涉及的法律、法规目前仍然存在一些不足，表现在仅限于起指导作用，缺乏具体和针对性。国家食品药品监督管理局颁布的《药品临床试验质量管理规范》（简称GCP）对临床受试者的权益保护规定虽然相对集中、较为具体并有针对性，但仍然原则性过强，操作性不够［5］，很可能导致临床研究者在设计试验方案时忽略一些保障受试者安全和权益的重要细节。例如，GCP并没有对知情同意书的内容加以具体规定，可以说这是立法上的一个遗憾，因为知情同意书是最基本的保护受试者权益的法律证明文件。不对其进行法律干涉，便会给损害受试者权益的行为留下很大的空间。这都是以后立法时应加强和完善的内容。同时，应以法律形式规定申办者、研究者以及伦理委员会的法律责任是保障受试者安全与权益，进一步促进申办者、研究者以及伦理委员会保护受试者。虽然还存在着这些法律、法规上的不足，但现阶段参与临床试验各方仍应严格遵守现有的法律、法规，在临床试验中充分体现人道主义精神，保障受试者的安全与权益。

　　2  伦理委员会的职责

　　伦理委员会是由具有副高职称以上的医药专业人员、非医药相关专业的工作者、法律专家以及来自其他单位的委员，至少5人，并不同性别的委员组成。其职责为审查临床试验方案及其附件是否符合道德，并为之提供公众保证，确保受试者的健康安全和权益受到保护。伦理委员会主要依据人体生物医学研究的伦理和科学标准，按照公正对待、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害的原则对临床研究项目进行独立、称职和及时的审查。伦理委员会成员应在审查中尽职尽责，不受临床试验组织和研究者的干扰和影响。在审查过程中，审查结果常受一些人为因素的影响，例如，在目前的伦理审查中，缺乏认识高度和宽广的视野。一些医院的伦理审查，关注的只是被审查的项目或者纠缠于一些日常的医疗纠纷，换言之，伦理审查仅仅是从医院这一角度考虑，是按医院主管的旨意开展工作。没有从医疗试验和研究的目的来考虑，不明确是为了单位本身的声誉、经济利益或医疗技术的发展，还是为了病人、受试者和广大人民群众的身体健康。从理论上讲，这两者并不一定是对立的，如果协调得好是可以兼顾的。但立足点、出发点不同，其境界就会立分高下，其后果也会大不一样。从维护病人、受试者的权益出发，伦理委员会就应抱有高度责任的精神，坚持原则，审慎分析，严格程序，讲究成效。发现有不符合伦理原则的地方，要对当事人进行质询，并责成改进。如果仅从医院一方考虑，伦理审查就可能敷衍塞责或碍于情面而姑息迁就。又如，伦理委员会工作必须十分强调独立性。伦理委员会只有处于独立的地位，不受研究者、申办者等方面的影响才能保证其公正的可能，进而在组织结构合理、程序严密的条件下去做有效的判断、分析、评价、指导和监督，达到维护受试者权益和尊严的目的。在此意义上可以说，伦理委员是的独立性，正是达到伦理审查目的必不可少的有效手段。在这一至关重要的环节上，不少医院在组建伦理委员会时并未予以注意或引起重视，这种无视或忽视的后果就是：一方面，伦理委员会的组成不符合或不甚符合组建的原则与要求。大多数人员是医院中相关学科的专业人员，主任往往是院长或某专业的负责人担任，常会遇到被审查的项目就是伦理委员会的一些成员领衔或主要骨干的课题。这种情况下，难以保证伦理委员会独立的、没有偏倚的开展工作。另一方面，伦理委员会很容易成为附属于医院的角色，它的工作只是围着医院领导的指挥棒转或起着某种装饰的作用。在缺乏独立性的情形下，伦理委员会很容易受到医院及决策者的权利和意志的影响，从而无法保证公正、及时、有效地开展伦理审查工作。试想，在利益关系复杂，利益冲突日盛的今天，这样的伦理委员会能否真正确保人们的生命健康权利和尊严呢？另外，在伦理审查中还可能出现审查过程粗糙、为关系户“开绿灯”或先进行临床试验后补审查程序等现象，从而使受试者的安全与权益得不到保障。在出现问题后，又相互推诿责任，造成混乱局面。伦理委员会应充分发挥在临床试验中的伦理把关、指导作用，杜绝上述现象的发生，切实保障受试者的安全与权益。在我国，伦理委员会除了进行项目审查外，还要加强对研究者或临床试验者的伦理指导，它不是指一般伦理道德教育，而是指如何使这些人明白自己的试验研究符合伦理原则与审查程序。

　　3  临床试验的知情同意

　　知情同意书是伦理委员会应重点审查的内容之一。在整个临床试验中，“知情同意”是受试者应享有的最基本的权力，也是试验成功与否的重要环节。它是指研究者向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。但是，研究者在执行知情同意书中常常存在一些问题，应引起高度重视，例如：（1）对试验风险描述避重就轻，阳性对照药的风险被遗漏或过于简单，或不明确告知可能进入安慰剂组；（2）受试者未被告知除试验药或对照药外的其他有效的治疗方法；（3）试验过程不具体，未告知检查的频度或总量，访视的次数或间断；（4）遗漏受试者无需任何理由可随时退出试验及“不会受到歧视和报复”的条文，或描述含混不清；（5）试验补偿原则有意回避，或含糊其辞；（6）各单位对GCP的理解尚不一致，执行知情同意的尺度有差距；（7）签署知情同意书尚不规范；（8）受试者未认真阅读，或未仔细阅读即签署知情同意书；（9）受试者不提问或少提问等。针对上述问题，伦理委员会在审查时应充分重视并加大审查力度。同时，要求研究者在设计试验方案和制定知情同意书时，必须按照GCP和指南的伦理原则进行，并提供给受试者能充分获取临床试验有关信息的资料。具体包括以下内容：（1）试验目的及新药背景（试验药与现行药物的比较）；（2）试验内容及过程：观察目的、检查操作、标本留取量及测定用药量、方式、时间及观察内容等；（3）试验的益处和风险：必须涉及某种疾病目前的其他治疗方式的利弊（安慰剂应注明有无风险），以及尚未知道的风险；（4）试验分组：应告知随机原则，对照药或安慰剂对疾病的影响（注明受试者可能被随机分配至安慰剂组或治疗组中）；（5）自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不会影响和研究者的关系，更不会受到歧视或报复；（6）补偿机制：因参加临床试验而受到损害，受试者可获取及时适当的治疗，和（或）相应的补偿（或保险赔付）；（7）保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围；其全名不出现在所有的记录中；（8）信息补充：发生新的不良反应、严重不良反应、疗效明显低于预计等，必须及时告知；（9）知情同意书的语言和文字的要求：必须是受试者的母语，语言深入浅出，通俗易懂，尽量少用专业术语。不仅如此，研究者还应将上述内容详尽地告知受试者或（和）其家属；在解释研究内容时要实事求是，不能违背和扭曲其内容；对于文化层次较低的受试者和（或）家属，研究者必须耐心、细致地进行讲解，给他们足够的时间和空间进行思考，最终获得他们的理解，做出是否参与试验的决定。知情同意书必须是在受试者对研究内容充分了解后，自主同意并亲笔签字认可的，这样的知情同意书方才具有法律的效应。坚决杜绝任何研究者或受试者家属因为某一目的或利益，诱导和强迫受试者签署知情同意书的行为。

　　4  受试者的权益

　　伦理问题的焦点在于受试者权益的保护。在临床试验中，研究者、申办者往往对受试者拥有哪些权益模糊不清，更谈不上如何保障受试者的权益。因此有必要进一步明确受试者的权益。其内容主要包括（1）受试者的自愿参与权：包括受试者自由决定参与试验的权利和随时退出试验的权利。在临床试验中，受试者可能为获得免费的医疗救治、检查或试验经济补偿而冒着一定的风险参与试验，往往要承担身体和精神上的痛苦，因而从人道主义出发，任何组织和个人都不得迫使受试者违背其真实意愿参与试验，允许其中途（任何阶段）退出试验，并且对受试者退出试验的决定不给与任何歧视和报复。（2）受试者的知悉权：即知情同意的权利，是受试者享有了解关于临床试验中与自身利益有密切关系的信息资料的权利。该项权利是保护受试者安全的基本保证，也是受试者自我保护的主要手段。研究者与申办者掌控着所有试验信息，法律应当保证受试者有通过正当渠道获得相应信息的权利，而研究者和申办者有及时向受试者解答相关提问的义务，直至受试者完全明了。（3）受试者的隐私权：受试者要求保密其与临床试验有关个人隐私的权利。受试者参与临床试验及在试验中的个人资料均属受试者的隐私，只有与试验有关的一些工作人员可以查阅。除在受试者同意的情况下，任何人都无权向外界披露。如要发表研究结果，研究者可引用受试者的试验代号，而非真实姓名。（4）受试者的安全权：受试者享有的保障其人身和财产安全，不因参与临床试验而遭受不必要损害的权利。安全权包括人身安全权和财产安全权，具体是指。新法受试者有权拒绝不合理的危险，即有权要求研究者或申办者保证其提供的试验药品、标准品、对照品、安慰剂、医疗设施、实验设备、人员配备以及其他试验条件存在着不合理的缺陷，而这些缺陷可能威胁到受试者的人身和财产安全；（5）受试者的及时救治权：受试者参与临床试验期间出现严重不良反应事件时，要求得到及时治疗的权利。在临床试验中，受试者使用试验药品、标准品、对照品和安慰剂后，有可能出现严重的不良反应，如果研究者不及时治疗就会严重损害到受试者的生命健康，法律法规应保证受试者在试验中出现严重不良反应后享有得到全力及时救治的权利。（6）受试者的补偿权：除非法律有其他规定，参加临床试验或由于参加临床试验而出现不良反应的受试者享有得到申办者和研究者给予适当补偿的权利。对于受试者参与试验承受的身体和精神上的痛苦，给予一定的补偿，是为了帮助受试者克服这些痛苦，也是为了保证试验能够顺利地进行［5］。

　　随着我国加入WTO、药品注册管理的正规化以及医药行业与国际的接轨，对新药临床试验的要求日益提高。在临床试验规范化、科学化、法制化建设的同时，使临床试验更加符合人道主义精神，这是我国临床试验工作的最终目标，也体现了临床试验中对受试者——人的权益的尊重。这不仅符合GCP将尊重受试者的权益并保证其安全作为开展相关人体实验为首要前提的要求，也符合药品临床试验必须遵循的公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害和道德原则。结合我国临床试验实际情况来看，这无疑是一个长期而艰巨的过程。在此过程中，需要临床试验工作者尽职尽责，充分吸取国际先进经验和成果，认真对待并解决临床试验中所出现的各种伦理问题，切实保障临床试验受试者的安全与权益。

　　【参考文献】

　　1  国家食品药品监督管理局.药品临床试验管理规范，2003.

　　2  World Medical Association Declaration of Helsinki.Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects,2000.

　　3  卜擎燕，熊宁宁，吴静.人体生物医学研究国际道德指南（2002）.中国临床药理学与治疗学，2003，8：107.

　　4  熊宁宁，刘芳，蒋萌，等.临床试验机构伦理委员会标准操作规程.中国临床药理学与治疗学，2003，8（4）：477-480.

　　5  邵蓉，宋乃锋.临床研究中受试者权益保护问题探讨.南京医科大学学报，2002，2（7）：103.

　　作者单位： 610072 四川成都，成都中医药大学附属医院

　　(编辑：宋青)