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关键词 肠道副反应 伪膜性肠炎 骨髓抑制 败血症 化疗方案 剂量强度
胃肠道反应所致恶心呕吐及腹泻是常见化疗副反应。如不及时恰当处理，可引起严重并发症甚至死亡。大剂量强烈化疗常诱发肠道菌群失调，甚至伪膜性肠炎 ［1］ 。本文总结了我院妇科1979年10月～1995年12月治疗恶性滋养细胞肿瘤化疗所致肠道副反应及并发症的经验与教训，现报告如下。
1 资料与分析
1.1 诊断标准 恶性滋养细胞肿瘤病人，不合并肠道疾患，近期无应用抗生素史，在化疗中或化疗后1周内，24h便次超过4次以上伴稀便者，诊断为化疗所致的腹泻。腹泻合并便菌群失调者称为肠炎 ［2］ 。严重腹泻伴有发热，腹痛大便性状为血水样或海蓝色漂浮伪膜者诊断为伪膜性肠炎。上述病人血培养有细菌生长者诊断为败血症。
1.2 发生率 我院妇科自1979年10月～1995年12月共收治恶性滋养细胞肿瘤病人550例，共进行化疗2506个疗程。其中177例病人在280个疗程中发生不同程度的腹泻，发生率为总疗程数的11.2%，其中7例发展为伪膜性肠炎，5例为败血症。
1.3 肠道反应之发生率与化疗方案的关系 我院治疗恶性滋养细胞肿瘤常规化疗方案为5-FU+KSM或5-FU+AT1258联合化疗，25例病人曾用单剂量MTX化疗，重症晚期病人或一线化疗耐药者改用MTX冲击辅加AT1258联合化疗或多药联合化疗。177例患者应用化疗方案及肠道并发症发生情况见表1。
表1 肠道副反应与化疗方案的关系 略
表1可见195个疗程KSM+AT1258及MTX+AT1258联合化疗未发生肠道反应。单纯应用5-氟尿嘧啶（5-FU）患者的肠道并发症发生率最高为40%;其次为5-FU+KSM联合化疗为8.9%（χ 2 =64.19，P<0.01），包括5-FU在内的多药联合化疗为7.2%及5-FU+AT1258方案的2.9%，而不含5-FU的296个疗程化疗中仅2个疗程发生肠道副反应，其发生率为0.67%，可见肠道副反应及并发症的发生与5-FU关系密切，各方案发生肠道副反应之频率及程度差异有非常显著性（χ 2 =14.95，P<0.01）。
1.4 肠道副反应发生率与剂量强度的关系 本组最常用 的化疗方案为5-FU+KSM及5-FU+AT1258，常规剂量为5-FU26～27mg·kg -1 ·d -1 ，KSM6～7μg·kg -1 ·d -1 及AT12580.6～0.7mg·kg -1 ·d -1 ，任何一种药物超过上述标准剂量归类为剂量偏高组，如低于上述标准剂量则归类为剂量偏低组 ［3］ 。联合化疗时，每日5-FU总量之极限为1625mg，故体重为62.5kg以上者其5-FU日平均剂量均低于常规剂量，体重越重则日平均剂量越低，故剂量偏低组其实每日5-FU总量高，肠道并发症的发生率也高。与化疗强度的关系见表2。
表2 肠道反应程度与剂量强度的关系 略
从表2，5-FU+KSM方案中可看出，体重超过62.5kg以上者，化疗总剂量偏高，肠道副反应发生率高达42.8%。值得注意的是总剂量偏低组肠道副反应的发生率和剂量偏高组相差无几，达42.5%，说明此组病人由于身体虚弱自身免疫功能和抵抗力低下所致。
1.5 肠道并发症与骨髓抑制的关系 本组280个疗程发生腹泻，在白细胞低于3.0×10 9 /L的56个疗程中，5个疗程发生伪膜性肠炎;28个疗程中，4个疗程发生败血症，其发 生率分别为8.9%和14.2%。白细胞高于4.0×10 9 /L的170个疗程中，2个疗程发生伪膜性肠炎;89个疗程中1个疗程发生败血症，其发生率分别为1.2%和1.1%，见表3。当肠道副反应如同时合并骨髓抑制时，易合并伪性肠炎和败血症，当白细胞在4.0×10 9 /L以上时，其伪膜性肠炎和败血症的发生率均较低，而白细胞在3.0×10 9 /L以下时，其发生率明显上升。
表3 肠道并发症与骨髓抑制的关系 （略）
2 治疗及结果
出现腹泻应及时送检便菌群及便培养，正在化疗的患者若24h腹泻超过3次以上应停止化疗。腹泻者以乳酶生治疗，每日3次，每次3.0g，以防肠道菌群失调。肠炎者除投乳酶生、整肠生、回春生之类药物调节菌群外，根据便内菌群改变选择抗生素，如以革兰阳性球菌为主的则以红霉素或一代头孢类药物治疗;以革兰阳性杆菌为主的则以灭滴灵、万古霉素等针对厌氧菌株的药物治疗，以革兰阴性杆菌为主的则以氨苄青霉素等药物治疗。伪膜性肠炎往往发生于骨髓抑制时，除抗生素治疗外尚需支持疗法，如输小剂量新鲜血或血液成份。177例病人
中172例治愈，其规律是用药后3～5天内腹泻停止，临床症状逐渐消退，7天左右完全恢复，不影响下1个疗程化疗。3例于治疗中死亡，其中1例为伪膜性肠炎合并阴沟杆菌败血症;另2例为肠炎同时合并肝功能损伤或败血症，经治疗肠道反应已消退，直接死因为重症感染和肝功损伤。
3 讨论
3.1 发病机理 恶性滋养细胞肿瘤化疗药物以抗代谢剂及抗肿瘤抗生素为主。为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物与之联合化疗。主要作用于细胞周期的G 1 期及S期，故机体中迅速更新的组织细胞最易受损伤，胃肠道粘膜属于更新活跃之组织，故化疗后造成粘膜溃疡出血及变薄，临床表现腹痛、腹泻及血水便。5-FU特异性杀伤大肠杆菌，干扰了正常肠道菌群，导致菌群失调。在粘膜破溃失去屏障作用的前提下，极易导致重症感染及败血症。
3.2 肠道并发症与药物及剂量的关系 本组不包括5-FU 的化疗方案未引起肠道副反应及并发症，而5-FU+KSM及5-FU+AT1258及包括5-FU在内的多药联合化疗均有不同程度的肠道副反应。尤其以单药5-FU化疗病人肠道并发症发生率最高，达40%。低剂量5-FU组其日平均量为25mg以下，但因其体重超过62.5kg，故每日5-FU总量为最高极限。此组病人肠道副反应的发生率高，与5-FU的总量有密切关系。
3.3 肠道并发症之程度与骨髓抑制的关系 白细胞在4.0 ×10 9 /L以上时伪膜性肠炎及败血症发生率分别为1.2%和1.1%;白细胞在3.0×10 9 /L以下时伪膜性肠炎及败血症发生率分别上升为8.9%和14.2%，因此对于化疗后白细胞低于3.0×10 9 /L以下并有腹泻病人应高度重视，本组治疗中死亡3例。此3例均伴有严重骨髓抑制，死亡时白细胞分别在1.0×10 9 /L，2.0×10 9 /L，1.0×10 9 /L。因此腹泻程度与骨髓抑制的轻重有关，肠道副反应有自限性，经恰当治疗常在短期内消失，但如合并骨髓抑制及肝功损伤时，又发展成败血症很快造成死亡。提醒人们注意化疗的剂量、强度，注意骨髓受抑制时的支持疗法，注意及时诊断及时治疗，防止并发症的发生。
参考文献
1 杨秀玉.化疗药物引起的肠炎.中华妇产科杂志，1990，（5）:272-274.
2 上海第一医学院《院实用内科学》编写组.实用内科学.北京:人民卫生出版社，1973，886.
3 王伊洵.恶性滋养细胞肿瘤化疗中的白细胞减少及发热.实用妇产科杂志，1990，（6）:320-322.
作者单位:110042沈阳辽宁省肿瘤医院妇科