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【摘要】 目的 观察膦甲酸钠治疗慢性重度乙型肝炎的疗效及毒副反应。方法 选择慢性重度乙型肝炎23例，所有患者HBV-DNA阳性，并进行定量检测。在常规治疗（治疗中未进行其他抗病毒药物）的基础上，加用膦甲酸钠3g，每日一次，连续使用28天；治疗前后观察患者的临床症状、体征、肝肾功能、凝血酶原时间、电解质、乙肝病毒标志物、HBV-DNA含量等的变化。结果 23例慢性重度乙型肝炎治疗后，20例患者临床症状减轻；所有病人肝功能明显好转，有1例TBIL在治疗后第四周较第二周轻度上升，3例2周内恢复正常，15例4周内恢复正常；除1例患者ALT、AST、γ-GT升高外，其他患者ALT、AST、γ-GT均下降，15例恢复正常。15例HBeAg阳性者治疗后发生血清转换的2例；所有患者血清HBV-DNA水平均下降，其中19例在治疗后2周HBV-DNA下降，4周时有2例HBV-DNA水平高于第二周，但均低于用药前，治疗前平均HBV-DNA量为2.35×107拷贝/ml，治疗后第二周和第四周分别下降为2.12×105拷贝/ml和1.23×104拷贝/ml，其中3例在治疗后2周HBV-DNA 阴转，10例在治疗后4周时HBV-DNA阴转。用药期间2例出现头晕、恶心，但继续用药，不良反应在1周内逐渐减轻和消失，血、尿常规和肾功能、电解质检查，治疗前后均无异常改变。 结论 膦甲酸钠具有明显的抑制乙肝病毒复制、降低病毒量的作用，在改善肝功能及预后方面也发挥明显的作用。
【关键词】 膦甲酸钠；乙型肝炎；慢性重度
慢性重度乙型肝炎的病情较重，其发病机理为肝炎病毒感染诱发免疫亢进，许多研究者试图用抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗以提高疗效。基础及临床研究表明：膦甲酸钠具有良好的抑制乙肝病毒的作用，体外试验还发现，膦甲酸钠对T、B淋巴细胞活性具有明确的抑制作用。部分重度乙肝病人血清HBV-DNA 水平较高，提示HBV复制与病情有关。膦甲酸钠可通过抗病毒和抑制免疫两种机制在治疗乙肝病毒感染所致的慢性重度肝炎方面发挥作用。我们自2000年1月～2004年12月，应用膦甲酸钠治疗23例慢性重度乙型肝炎患者，取得了良好的效果，现将临床观察结果总结如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 诊断依据1995年全国第五次传染病及寄生虫病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》。所有病人HBV-DNA阳性，并进行定量检测。23例患者均为住院病人，男19例，女4例，年龄18～65岁，平均年龄40.25岁。
1.2 用药方法 在综合治疗（包括前列腺素E1、甘利欣、茵栀黄、还原性谷胱甘肽、补充白蛋白、新鲜血浆等）的基础上，加用膦甲酸钠3.0g，静脉滴注，1次/d，连用28天。（膦甲酸钠注射液由江苏省连云港正大天晴制药有限公司提供）。
1.3 观察指标
1.3.1 临床表现 临床症状及体征，肝脏B超，心电图。
1.3.2 实验室检查 肝、肾功能，电解质，血、尿常规，凝血酶原时间，每2周检查一次。乙肝病毒免疫学指标：用药前后各一次，采用ELISA法检测。HBV-DNA定量：用药前检查一次，用药后每2周检查一次，采用竞争PCR及其产物酶联杂交法进行定量检测。
1.3.3 不良反应观察 消化道反应如食欲不振、腹胀、恶心、呕吐等，肾功能损害、血常规、电解质紊乱、皮疹等。
1.4 统计学分析 采用t检验，P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 临床症状的改善 23例慢性重度乙型肝炎患者均有不同程度的乏力、食欲不振、腹胀、恶心、呕吐等，治疗后20例患者症状减轻。
2.2 肝功能情况 治疗后23例慢性重度乙型肝炎患者肝功能（包括TBIL、ALT、AST、γ-GT）较治疗前明显好转，见表1。23例病人中有1例TBIL在第四周较第二周上升，3例2周内恢复正常，15例4周内恢复正常；除1例患者ALT、AST、γ-GT升高外，其他患者ALT、AST、γ-GT均降低，15例恢复正常。
表1 膦甲酸钠对慢性重度乙型肝炎患者肝功能的影响 略
2.3 乙肝病毒免疫学标志物的改变 23例患者经治疗后HBsAg无一例阴转，15例HBeAg阳性者治疗后发生血清学转换的2例，占13.33%。
2.4 血清HBV-DNA水平的变化 23例患者中用药后2周19例HBV-DNA水平下降，有效率达82.61%，4周时有2例HBV-DNA水平高于第二周，但均低于用药前。治疗前平均HBV-DNA量为2.35×107拷贝/ml，治疗后第二周和第四周分别下降为2.12×105拷贝/ml和1.23×104拷贝/ml，经t检验，P<0.05，差异有显著性；其中3例在治疗后2周HBV-DNA阴转，占13.04%，10例在治疗后4周时HBV-DNA阴转，占43.48%。
2.5 毒副作用 23例患者经治疗后。2例出现头晕、恶心，但继续用药，不良反应在一周内逐渐减轻和消失，血、尿常规和肾功能、电解质检查，治疗前后无异常改变。
3 讨论
慢性重度乙型肝炎在临床上较常见，其发病机理与HBV感染后诱发机体免疫功能激活有关，目前暂无特效治疗，多以一般保肝、退黄、营养支持治疗为主。由于部分病人HBV持续复制，不断激活机体的免疫机制，使得病情反复。膦甲酸钠为一种广泛抗DNA病毒药物，它直接作用于DNA聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制该酶的活性，从而抑制HBV-DNA的合成。本临床试验结果表明膦甲酸钠治疗慢性重度乙型肝炎具有良好效果，本组23例病人，治疗后HBV-DNA明显下降，用药后2周有19例HBV-DNA水平下降，4周时有2例HBV-DNA水平高于第二周，但均低于用药前。治疗前平均HBV-DNA量为2.35×107拷贝/ml，治疗后第二周和第四周分别下降为2.21×105拷贝/ml和1.23×104拷贝/ml，经t检验，P<0.05，差异有显著性，其中3例治疗后2周HBV-DNA阴转，占13.04%，10例在治疗后4周时HBV-DNA阴转，占43.48%，说明膦甲酸钠具有较强的抑制HBV作用；患者肝功能明显改善，23例中有1例TBIL在第四周较第二周轻度上升，3例患者2周内恢复正常，15例4周内恢复正常；除1例患者ALT、AST、γ-GT升高外，其他患者ALT、AST、γ-GT均下降，15例恢复正常。因此，可以说明膦甲酸钠对慢性重度乙型肝炎患者的肝功能恢复具有重要治疗作用。
本组病人中，应用膦甲酸钠除少数患者出现头晕、恶心外，未见明显的毒副反应。
作者单位：1 261041 山东潍坊，潍坊市人民医院传染科
2 山东潍坊，潍坊市奎文区妇幼保健院
(编辑：海 涛)