点击显示 收起
【摘要】 自1991 年全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS) 提出以来，对SIRS 及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS) 的病因、病理生理学研究逐步深入，已成为危重病领域中的新课题。SIRS是机体遭遇伤害刺激如感染、创伤、休克、烧伤等时宿主防御反应不断扩大，超出机体正常代偿能力，导致广泛组织细胞损伤的病理生理学过程。SIRS是基于对炎症认识的加深而提出的新概念,并有实际的临床指导意义。本文就SIRS 的发病机制、临床表现、诊断和治疗措施等进行综述，以期引起临床医师的高度重视。
【关键词】 全身炎症反应综合征;多器官功能障碍;诊断;治疗
全身炎症反应综合征(SIRS) 这一概念是在1991 年由美国胸科医师学会与危重病医学会( ACCP/SCCM) 在芝加哥联合召开的联席会议上提出。SIRS是指在感染与非感染等因素刺激产生的一种失控的全身炎症反应的统称。2002 年,加拿大、德国、荷兰、英国、美国等国家的儿科专家们在成人医学定义的基础上，结合儿童不同年龄的生理特点，确定了SIRS、感染、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克的定义，并于2005年正式修订了SIRS的诊断标准，把脓毒症更新为感染加SIRS的概念[1，2]。目前国内外已公认由感染引发的SIRS即为脓毒症，即sepsis=感染+SIRS。
1 SIRS的发病机制
在严重感染时，细菌的毒素激活吞噬细胞，释放大量炎症介质和细胞毒素，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等激活粒细胞，使内皮细胞损伤，血小板黏附，进一步释放氧自由基和脂质代谢产物等，可在体内产生“瀑布”样连锁反应，引起组织细胞损伤，其中TNF-α是主要炎症因子，在炎症瀑布反应中起核心作用。SIRS是机体在遭受严重损伤后，由失控的炎症反应所致的“介质病”。
从炎症、SIRS到多器官功能障碍综合征(MODS)或多器官功能衰竭(MOF)体内发生的5种炎症免疫反应为：(1)局部炎症反应：炎症反应和抗炎症反应程度轻，仅形成局部反应;(2)有限的全身炎症反应：炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡;(3)失控的全身炎症反应：炎症反应和抗炎症反应不能保持平衡，形成过度炎症反应，即SIRS;(4)过度免疫抑制：形成代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti- inflammatory response syndrome，CARS)，导致免疫功能降低和对感染易感性增加引发全身感染;(5)免疫失衡：即失代偿性炎症反应综合征，造成免疫失衡，导致MODS。
2 SIRS的临床表现
在原发病症状基础上，可概括为：二个加快，二个异常，与二高一低一过度。(1)二个加快和两个异常：即呼吸频率与心率加快，体温与外周白细胞总数或分数异常。(2)二高：①机体呈高代谢状态：高耗氧量，通气量增加，高血糖，蛋白质分解增加，呈负氮平衡与高乳酸血症。②高动力循环状态：高心输出量和低外周阻力。(3)一低一过度：①一低：脏器低灌注-患儿出现低氧血症，急性神志改变如兴奋、烦躁或嗜睡，少尿;②一过度：即过度炎症反应使血中多种炎症介质和细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8的含量及内源性一氧化氮浓度与C反应蛋白的测定数值明显高于正常。
3 SIRS的诊断
见表1。 表1 小儿、感染、脓毒症、重度脓毒症和感染性休克定义[3]全身炎性反应综合征
4 SIRS的临床分期
SIRS是一个连续的动态过程，根据临床表现将分以下6期。
4.1 全身感染或脓毒症(Ⅰ期)
为SIRS早期，体温异常，过高或过低，心率加快，白细胞异常，增高或减少。
4.2 脓毒症综合征(Ⅱ期)
败血症加以下任意一项：(1)精神状态异常;(2)低氧血症;(3)高乳酸血症;(4)少尿。
4.3 早期脓毒症休克(Ⅲ期)
脓毒综合征加血压下降，微循环充盈差，对输液和(或)药物治疗反应良好。
4.4 难治性脓毒症休克(Ⅳ期)
脓毒症性休克加血压下降，微循环充盈差，持续>1h，需用正性血管活性药物。
4.5 多器官功能障碍综合征即MODS(Ⅴ期)
发生DIC、ARDS、肝肾及脑功能障碍及其中的任何组合。目前公认的器官功能障碍标准如下。
4.5.1 心血管功能障碍[4]
1h内静脉输注9g/L盐水>40ml/kg，仍有以下几项者。(1)血压下降且<同年龄组正常值第5 个百分位或收缩压<同年龄组正常值2s。(2)需用血管活性药物才能维持血压在正常范围[多巴胺>5μg/(kg·min)或任何剂量的多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素]。(3)具备下列5项中的2项：①不可解释的代谢性酸中毒，碱缺失>5mmol/L;②动脉血乳酸水平增加，>正常值上限的2倍;③无尿[尿量<0.5ml/(kg·h)];④毛细血管再充盈时间延长(>5s);⑤中心与周围温差>3℃。
4.5.2 呼吸
Pa(O2 )/吸入氧体积分数(FiO2)<39.90kPa，无青紫型先天性心脏病，病前无肺部疾病[Pa(CO2)>8.65kPa]，或超过基线2.66kPa以上，证明需要高体积分数氧或FiO2>0.5才能维持氧饱和度≥920ml/L，需要紧急行侵入或非侵入性机械通气。
4.5.3 神经
Glasgow昏迷评分≤11分，精神状态急性改变，伴Glasgow昏迷评分从基线下降≥3分[2]。
4.5.4 血液
血小板计数<80×109/L或在过去3天内从最高值下降50%，国际标准化比值>2(标准化的血小板计数)。
4.5.5 肾脏
血清肌酐为同年龄组正常值上限的2倍，或较基线增加2倍。
4.5.6 肝脏
总胆红素≥68.4μmol/L，ALT高于同龄正常值上限的2倍。
4.6 死亡
5 生物学标志物检测
近年来在炎症生物学标志物和细胞分子免疫机制方面取得重要进展。反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、IL-2、IL-6、TNF-α等是目前常用的生物标志物。
5.1 CRP CRP是一种在急性炎症时出现的典型的急性时相蛋白，主要在肝脏合成，具有激活补体和促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬作用[5]，在炎症过程时升高，出现的快，一般在感染后4～6h出现，随炎症的变化发生变化。有研究表明CRP在SIRS并发严重器官功能障碍时明显升高;它监测感染比传统的体温、白细胞计数更加敏感[6]。研究表明，患者发生SIRS时CRP明显升高且全身炎症反应越重CRP升高越明显。由感染因素引发的SIRS比非感染因素引发的SIRS CRP升高更加明显;CRP升高越明显的患者发生MODS及病死率越高，病情越重。因此，CRP可以作为SIRS者全身炎症反应严重程度的敏感而非特异的标志物，同时CRP高低可以预测CRP患者病情的轻重及预后。但特异性不高，不能区分细菌和其他类型的炎症，当炎症已减轻，临床症状改善后，CRP仍可维持数日。
5.2 PCT是降钙素的前体
在病理状态下，PCT由甲状腺外的其他器官组织产生。另外，在内毒素的刺激下，中性白细胞也可能是血清PCT的来源。患者发生感染后其血清PCT浓度升高较早，约24h达到峰值[7]，因此PCT可较早提示脓毒症的发生[8，9]。正常人血清PCT水平低于0.1μg/L，有研究认为[10]，SIRS患者PCT平均值为0.6μg/L，脓毒症为3.5μg/L，严重脓毒症为6.2μg/L，脓毒性休克为21.3μg/L。PCT对于脓毒症诊断的敏感性较高，特异性略低[7,11]，因此使用PCT 作为脓毒症诊断的排除指标可能更准确。另有研究发现，在脓毒症病原学诊断方面PCT 还可以辅助判断病原菌的类型，较之革兰阳性菌，革兰阴性菌感染后血清PCT 水平略高，但这并不说明革兰阴性菌脓毒症严重程度更高[12，13]。PCT还与脓毒性休克患者器官衰竭的严重程度和病死率有关，在治疗24h后PCT水平下降者预后较好。
6 SIRS的治疗
首先要加强监护，连续监测心率、呼吸、血压、微循环充盈时间、体温、血氧饱和度或血氧分压和血气分析，有条件时监测中心静脉压;监测重要脏器功能、凝血功能和DIC 指标、血尿素氮和肌酐;记录每次尿量。监测项目中以血压及尿量为最重要，可反映是否有休克和MODS。其次根据小儿处于疾病的不同阶段给予积极、有效的治疗。
6.1 Ⅰ期(脓毒症期)
6.1.1 抗感染
(1)全身应用抗生素;(2)肠道局部灭菌：可用庆大霉素0.2～0.5万U/(kg·d)，每天2次，每次合用甲硝唑7.5～15mg/kg，每隔8h口服或鼻饲;(3)免疫保护治疗：大剂量静脉丙种球蛋白(IVIG)：200～400mg/(kg·d)，连用5天。耿荣[14]、林冬云[15]报告IVIG治疗SIRS取得较好效果。
6.1.2 清除炎性介质和细胞因子
(1)连续肾替代疗法：持续静脉血过滤和持续静脉血透析;(2)血浆置换。
6.1.3 抑制炎性介质与细胞因子
(1)非甾体类药物：可降温，也能部分抑制炎性因子，常用布洛芬混悬液每次0.5ml/kg，每天4次。(2)肾上腺皮质激素：小剂量地塞米松0.2～0.5mg/(kg·d)，分1～2次。(3)炎性介质单克隆抗体：较成熟的是TNF-α抗体和抗内毒素脂多糖抗体的应用。(4)自由基清除剂的应用：大剂量维生素C与维生素E。(5)氧疗。
6.2 Ⅱ期(脓毒综合征)和Ⅲ期(休克早期)
6.2.1 大剂量肾上腺皮质激素
血压不能维持或尿量明显减少[<1ml/(kg·h)]持续2h，朱建幸[16]主张应积极应用大剂量肾上腺素皮质激素，首选地塞米松2～10mg/(kg·d)，分2～4次，也可用甲基强的松龙。冯琪等[17]则认为糖皮质激素在治疗SIRS中未显示其作用。
6.2.2 维持有效循环和灌注
(1)扩容：首选2/3至等张晶体溶液10～20ml/kg，在1～2h内输入。其次可输血浆、白蛋白及低分子右旋糖酐。(2)代谢与营养支持：补充维生素、氨基酸、蛋白质、脂肪乳。脂肪乳有利于清除TNF-α和其他炎症介质，防止MODS，尤其是ω-3不饱和脂肪酸的作用较明显[18]，出现肝损害时应慎用。
6.3 Ⅳ期(难治性休克期)
6.3.1 血管活性药的应用
(1)多巴胺：5～10μg/(kg·min)持续滴注，Sharma等[19]认为如效果不佳则改用去甲肾上腺素0.2～1.35μg/(kg·min)或起始即予去甲肾上腺素治疗。(2)多巴酚丁胺：2.5～10μg/(kg·min)，朱建幸[16]发现，在多巴胺与多巴酚丁胺同时应用的情况下，有些病例血压难以提升，故建议在难治性休克期不宜将多巴胺与多巴酚丁胺合用，其可能机制为对小动脉的多巴胺受体与β受体的作用过度和协同兴奋有关。(3)其他血管活性药：如东莨菪碱、阿托品;缩血管药物一般不主张应用。
6.3.2 纠正代谢性酸中毒
据血气分析BE负值计算NaHCO3用量。
6.3.3 肾上腺皮质激素
可如前述应用大剂量地塞米松或甲基强的松龙。
6.3.4 继续补充液体
可按100～150ml/(kg·d)，补给1/3～1/2张含钠晶体液，同时继续补给血浆或低分子右旋糖酐。
6.3.5 防止与治疗
DIC 在DIC早期或高凝期应用肝素目前几无争议，首剂20U/kg静脉推注后，用10U/(kg·min)静滴维持。近年来有报告用超微剂量肝素，每次3～5U/kg，皮下注射，q12h～q8h，取得较好疗效[20，21]。
6.4 Ⅴ期及重要脏器功能障碍的干预
6.4.1 ALI/ARDS的处理
(1)呼吸支持：正压通气。(2)NO吸入及NO供体的应用。(3)肺表面活性物质的应用。(4)液体通气(PV)及体外氧合膜肺。
6.4.2 心功能损害的治疗
(1)心肌营养：主要是ATP和酶类药物;每日应用大剂量维生素C，谨慎补钾。(2)正性肌力药物的应用：国外学者用磷酸二酯酶抑制剂对SIRS病人治疗，改善心功能效果较好，MODS合并心衰应用洋地黄类药物的报告较少，因其作用较差，并易中毒。
6.4.3 急性肾衰
可遵循“大进大出”的原则，速尿每次5～10mg/kg，q6h～q8h，必要时做血液透析疗法。
6.4.4 血液净化疗法
包括连续肾替代疗法，血浆置换及免疫吸附方法。
此外，有报告用中药大黄辅助治疗SIRS[22]，每次用生大黄粉100mg/kg，口服或鼻饲，每日3次，5天为1个疗程，取得较好疗效。
7 小结
总之， SIRS是以细胞因子以及炎症介质的异常表达、免疫调节失衡为基础，广泛组织细胞损伤为结果的一系列病理生理学过程。MODS病情凶险、病死率高，如何对SIRS及SIRS向MODS发展进行及时、准确的早期监测，达到早期干预治疗，阻断SIRS的发展，是我们工作的重点。早期监测多项指标有利于我们判断病情，指导治疗。
【参考文献】
1 Goldstein B,Giroir B,Randolph A,et al.International pediatric sepsis consensus conference: Definition for sep sis and organ dysfunction in pediatrics.Pediatr Crit CareMed，2005,6 (1) ：2-8.
2 樊寻梅，武志远.国际儿科脓毒症定义会议介绍.中华儿科杂志，2005，43 (8) ：618-620.
3 喻文亮，陆铸今，孙波.小儿、新生儿全身炎症反应综合征脓毒症及感染性休克新定义.中国小儿急救医学，2006,13(1)：1-4.
4 中华医学会儿科学分会急救学组,中华医学会急诊学会儿科组，《中华儿科杂志》编委会.小儿感染性休克(脓毒性休克)治疗推荐方案.中华儿科杂志，2006，44 (8) ：596-598.
5 阮海林，杨春旭，陈彦华，等.急性一氧化碳中毒血清C反应蛋白的变化及临床意义.中国急救医学，2004，24：224.
6 Gian PC,Claudio P,Michael M,et al.Procalcitonin and C -reactive protein during systemic inflammatory response syndrome,sepsis and organ dysfunction.Critical Care，2004,8(4) ：234-242.
7 Sandri M T,Passerini R,Leon ME，et al.Procalcitonin as a useful marker of infection in hema-to-oncological patients with fever.Anticancer Res,2008，28：3061-3065.
8 Ucar B,Yildiz B,Aksit MA,et al.Serum amyloid A，procalcitonin，tumor necrosis factor-al-pha，and interleukin-1beta levels in neonatal late-on-set sepsis.Mediators Inflamm， 2008 ：737-141.
9 Fendl ER W M，Piotrowski AJ.Procalcitonin in the early diagnosis of nosocomial sepsis in preterm neonates.J Paediat r Child Health，2008，44 ：114-118.
10 Harbarth S，Holeckova K，Froidevaux C，et al.Diagnostic value of procalcitonin，interleukin - 6，and interleukin - 8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis.Am J Resp ir Crit Care Med,2001,164 (3):396-402.
11 Sa KHA K,Husseini M B,Seyyedsadri N.The role of the procalcitonin in diagnosis of neonatal sepsis and correlation between procalcitonin and C-re-active protein in these patients.Pak J Biol Sci,2008,11：1785-1790.
12 Charles P E,Ladoire S,Aho S,et al.Serum procalcitonin elevation in critically ill patient s at the onset of bacteremia caused by either Gram negative or Grampositive bacteria.BMC Infect Dis,2008,8：38-38.
13 Beloborodova NV,Vostrikova TLU,Chernevskaia EA.Etiology of postoperative bacteremias in an intensive care unit : an association with the level of procalcitonin.Anesteziol Reanimatol，2008，4：22-27.
14 耿荣,陈贤楠，樊寻梅,等.静注丙球治疗严重全身感染和感染性休克临床研究.小儿急救医学，2000，7(4)：183-186.
15 林冬云，侯燕明.地塞米松、静脉注射丙种球蛋白在全身炎症反应综合征中的应用.小儿急救医学，2003，10(4)：232-233.
16 朱建幸.全身炎症反应综合征各期的临床处理.中国实用儿科杂志，2001，16(8)：505-507.17 冯琪，郭在晨.全身炎症反应综合征的治疗.临床儿科杂志，2002，20(11)：647-649.
18 Enguix A，Rey C，Concha A，et al.Comparison of procalcitoin with C- reactive protein and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children.Int Care Med，2001，27：211-215.
19 Sharma S，Eschun G.Multisystem organ failure of sepsis.Emedicine J,2002,3(1) ：3-8.
20 韩国强.超微剂量肝素治疗全身炎症反应综合征伴血小板下降临床评价.临床儿科杂志，2005，23(8) ：566-568.
21 朱绿绮.全身炎症反应综合征患儿凝血止血障碍干预.中国小儿急救医学，2006，139(4)：305-307.
22 彭淑梅，王淑珍，林英.大黄对全身炎症反应综合征患儿的干预机制.小儿急救医学，2002，9(1)：32-33.