催产素的发展及其在妇产科的应用

    妊娠28周后，孕妇因某些疾病或为保障胎儿安全，需用人工方法诱发子宫收缩而终止妊娠者称为晚期妊娠引产;临产后因子宫收缩乏力，除外明显头盆不称，需增强子宫收缩以缩短产程者，称为催产。目前临床上引产、催产及预防产后子宫收缩乏力性出血而广为使用的药物是催产素，催产素也是美国粮食和药品管理局唯一认可的引产药物。
   
　　1 催产素的发现和研究进程
   
　　脑垂体是由两个来源不同的部分组成。在发育过程中，垂体前叶是由胚胎口腔前庭的一个憩室发育而成，也被称为腺垂体;从第三脑室向下陷形成神经垂体，亦称垂体后叶，两者相贴形成脑垂体。
   
　　1895年Oliver和Schafer研究了垂体后叶并制备了垂体后叶的活体浸出物，这些浸出物包含了两种不同性质的活性，加压及使子宫收缩。1906年Dale发现牛的垂体后叶浸出液注射孕猫，可引起子宫收缩，以后在孕猴的实验中得到证实，1948年Theobeld首先引入临床静滴用于引产。直至1954年Du Vigneaud分离出了两种物质，即血管加压素（Vaˉsopressin）和缩宫素（Oxytocin），研究确定了缩宫素是一种九肽化合物，并进行了人工合成，因此获得诺贝尔奖。
   
　　神经垂体本身不含腺细胞，不能合成激素。神经垂体激素实际是在下丘脑视上核、室旁核的神经内分泌大细胞中合成，再沿轴突运输并储存于神经垂体的血管加压素和催产素。机体需要时，神经垂体将这两种激素释放入血液循环。下丘脑的视上核和室旁核都可产生血管加压素与催产素，二者以相似的方式合成、储存和分泌。
   
　　催产素最初是通过生物提取而得到产物而应用于临床，但受当时条件所限，提取物的纯度经常不稳定，含有一些与疗效无关的杂质。自1953年确定了其化学结构并人工合成催产素后，其纯度的稳定性比原来的生物物质提取有很大的提高。但人工合成的催产素仍存在非常多的缺点。以化学肽为原料人工合成的催产素，其理化活性不如生物提取的稳定，易被降解;在合成产物中有许多无法去除的杂键如CH 2 -CH 2 的干扰，结构松散，使其与受体的亲和力弱化，影响疗效;合成物中存在小量残余肽链片段，可能带来一定副作用，同时无效的杂质又进一步影响了制剂的疗效。对于天然的催产素，随着工艺的改进和生物提取水平的提高，新型的天然生物提取催产素得到了进一步的发展。其理化生物活性稳定，在正常存放时不易被降解;含S-S键和B-回折结构，稳定激活受体的结合与亲和，增加了药物疗效;稳定了纯度，大大减少了杂质的干扰和副作用。故新型的天然生物提取催产素逐步被国内外大量地应用于要求严格的临床医疗行业。而人工合成的产品由于其原料来源广，成本低，产量高，仍被广泛地使用于农林及动物养殖行业。
   
　　2 催产素结构、代谢和药理作用
   
　　催产素由9个氨基酸组成，其中2个半胱氨酸在1，6位组成1个二硫键，相对分子量为1007，在血液循环中以自由肽的形式存在，催产素的生物半衰期仅为3～10min，妊娠期间母体的代谢清除率为每千克体重每分钟19～21ml，主要由肝脏清除，从肾脏以非活性形式排出。血管升压素也是九肽，二者区别只是氨基酸序列第3位与第8位的氨基酸残基不同。催产素这个术语意指迅速地分娩，系由该激素能引起子宫肌收缩而得来的。催产素也收缩乳腺的肌上皮细胞，使乳汁“流出”或射进乳腺导管。这一作用最早是由Ott和Scott在1911年描述的。由于结构十分相似，加压素也有一些内在的催产活性，反之亦然。
   
　　正常妊娠时子宫肌壁、蜕膜都有催产素受体，受体量在孕20～30周随孕周的增加而增多，孕34周后渐渐趋平稳，临产时则达高峰。催产素受体形成的机制不清，但多数学者认为与雌/孕激素比值升高有关。
   
　　催产素与子宫平滑肌上受体结合能引起子宫收缩。催产素与特异的受体结合后，改变受体的构型，并启动细胞膜上的离子通道开放，结果发生相关离子的跨膜运动，使膜去极化并发出动作电位，膜的电兴奋使细胞膜Ca-Mg-ATP酶的活性受到抑制，钙泵的运转受阻，加上细胞膜钙通道的开放，使细胞内有利钙离子浓度急剧上升。钙离子结合于细胞肌丝上的特异位点后，激活肌凝蛋白轻链激酶，造成粗细肌丝的相对滑行而引起肌细胞的收缩。催产素与蜕膜上的受体结合，则促使前列腺素和F 2 代谢产物13，14-双氢-15酮PGF 2 。（PGFM）的合成，PGFM作用于子宫颈，则使宫颈成熟;同时也能作用于子宫体而增强宫缩。妊娠晚期如投入小剂量外源性催产素，则可诱发子宫的节律性收缩，且与正常分娩相似，一方面使子宫底、体部肌肉发生节律性收缩，另一方面使子宫颈平滑肌松弛，以促进胎儿娩出。

　　3 催产素使用方法-给药途径

　　3.1 引产或催产
   
　　3.1.1 持续性静脉给药 目前公认小剂量滴注催产素为安全常用的给药途径，它可随时调整用药剂量，保持生理水平有效宫缩，一旦发生异常即可随时停药。
   
　　3.1.2 脉冲式给药 近年来，国外学者模拟内源性催产素的释放，采用脉冲式给药，这样可用周期性提高血浆中催产素的浓度，从而引起子宫周期性节律性收缩，符合子宫肌肉的生理状态，与持续性静脉滴注相比更为安全有效，具有可调性、可监测性及可测性三个特点。但此法需要输液泵给药。
   
　　3.2 产后或流产加强子宫收缩 可以静脉滴注或肌肉注射（包括子宫肌层），紧急时亦可直接静脉推注。

　　4 催产素的临床应用

　　4.1 引产和催产
   
　　4.1.1 引产 妊娠并发症如妊高症、过期妊娠、胎膜早破12h未临产、轻度胎儿-胎盘功能减退、母儿血型不合等;某些妊娠合并症如糖尿病、慢性肾炎、高血压等，当继续妊娠对母儿将产生不利影响时，应考虑终止妊娠。无催产素禁忌尚可给予催产素引产。
   
　　4.1.2 催产 产程图提示活跃期延长，经阴道检查提示无明显头盆不称，诊断为子宫收缩乏力，如胎膜未破，可先行人工破膜，观察30～60min无进展时用催产素催产。
   
　　催产素作引产或催产时，可用2.5～5U催产素加入5%葡萄糖500ml，以每分钟8滴开始，根据产妇对催产素的敏感性和胎心率的情况缓慢得调节滴数，使出现每2～3min出现一次宫缩，每次宫缩持续50s～1min左右。在静滴过程中必须有专人每5min观察产妇的宫缩、胎心及血压的变化，如发现胎心异常，应立即停止滴注。
   
　　4.1.3 禁忌证 （1）子宫不协调收缩所致产程延长。（2）继发性宫缩乏力来源于明显头盆不称、骨盆狭窄或胎位异常如胎头高直位、前不均倾位等。（3）胎儿窘迫。
   
　　4.2 预防和治疗产后出血 产后出血是导致孕产妇死亡的主要原因，在发生产后出血的诸多因素中，宫缩乏力性产后出血居第一位。催产素在治疗宫缩乏力方面已广泛用于临床，作用肯定。因催产素有加强子宫收缩的作用，能使子宫肌层创面的血窦迅速关闭，阻断血流，达到止血的目的。可以5%葡萄糖500ml，胎儿娩出后10～20U催产素静脉注射，在胎儿娩出后，可以20U催产素宫体注射。紧急情况下，子宫出血较多时，为维持子宫收缩，亦可以于静脉内直接推注催产素10～20U。
   
　　4.3 中期妊娠引产 用于利凡诺羊膜腔内或羊膜腔外注入48h后胎儿未排出，或水囊引产24h时取出水囊后宫缩欠佳时，一般第1瓶5%葡萄糖500ml加催产素10U，第2瓶加15U，第3瓶加20U，如无效让病人休息第2天按上法重复，7天无效为失败。
   
　　4.4 促进妊娠子宫宫颈的成熟 对于死胎、过期妊娠或因患严重疾病的孕妇需提前中止妊娠，在宫颈成熟度评分在6分以下者，可用5%葡萄糖500ml加入催产素1U静滴，每天1次，连续2～3天，促进宫颈成熟。
   
　　4.5 催产素应激试验（OCT试验） 用5%葡萄糖500ml加催产素1U给孕妇静滴，以8滴/min开始，隔15～20min加倍，直到10min出现3次宫缩，每次持续40～50s时，观察20min。此法是通过暂时性缺氧负荷检查胎儿反应，测定胎儿的储备能力。让产妇侧卧，观察宫缩及胎心15～20min，如宫缩及胎心均正常，可用此法。
   
　　4.6 促排乳 有报道，催产素具有排乳作用，且效果明显，易经鼻粘膜吸收，故可鼻粘膜给药，促使早泌乳，多泌乳。新生儿吸吮乳头有效刺激可促进泌乳，但亦有报道:过度频繁的吸吮使产妇得不到足够的休息，孩子总是吸吮处于疲劳状态，不能有效刺激有效吸吮，不利泌乳。催产素滴鼻在没有增加母亲和婴儿负担基础上促排乳，不失为一好方法。

　　5 注意事项

　　在使用催产素的过程中，用药前严格掌握适应证及禁忌证，用药中需专人护理，严密观察记录，用药后注意测量血压，脉搏及排尿情况，做到安全有效地使用。

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　　作者单位:210000复旦大学医学院妇产科
   
　　　　　　　　　　上海第六人民医院妇产科