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【摘要】 糖尿病并发症危害极大，本文总结了糖尿病并发心脑血管病变、视网膜病变、周围神经病变、肾脏病变、高血脂、抑郁症等常用治疗药物的研究应用并进行药学监护，阐述了这些药物在治疗上的成效及不良反应等。
【关键词】 糖尿病并发症；治疗药物；监护
我国1980～1981年普查糖尿病（DM)患病率为1.27%，1996年为3.62%，增加了3倍。照此速度推算，再过15年，将会达到10%，即到2015年， DM患者将达约8000多万，成为世界上仅次于印度的DM患者最多的国家。普查1991～2000年全国30个省、市、医院内分泌科住院DM患者24496例，统计10年来我国住院DM患者DM并发症的患病率为73.2%，其中部分患者同时并发两种或两种以上的病症，结果并发高血压患病率为31.9%、脑血管病变12.2%、心血管病变15.9%、下肢血管病变5.0%、眼病变34.3%、肾脏病变33.6%、神经病变60.3%［1］。可见DM的严重危害不仅仅在于该病本身，还在于它可因慢性并发症而导致失明、肾衰、心衰、心肌梗死、中风、下肢坏疽等，从而致残致死。鉴于DM并发症的巨大危害，临床上对DM并发症治疗药物进行监护尤显重要。
1 DM伴心脑血管病变
1.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 大量研究表明，ACEI能降低DM病人心脑血管并发症的发生；心衰或心肌梗死后病人，使用ACEI也可受益；并可逆转左心室肥厚。研究发现，ACEI对DM病人心、脑、肾有独立于降压以外的保护作用。长期应用本品，停药后血压可骤升，甚至发生高血压危象。该类药物包括卡托普利、依那普利、培哚普利、西拉普利、贝那普利等。ACEI对餐后高血糖和血胰岛素水平有明显降低作用，可使DM患者对胰岛素敏感性增加，降低心血管事件发生率和心血管死亡率［2］。
1.2 钙通道阻滞剂（CCB） 临床降压治疗中常用二氢吡啶类CCB，国外一些长期前瞻性临床研究观察提示，对高血压伴2型DM病人该类药物有相当的肾脏保护作用［3］。CCB是一类强效的降压药物，对糖代谢和血脂代谢无不利影响，可显著减轻左室肥厚。但CCB在抗高血压的同时可导致心衰、急性冠脉事件及脑卒中等不良反应。大剂量、短效钙通道阻滞药因降压过快，持续时间短，易反射性激活交感神经，加快心率，导致心肌缺血地发生，对一些高血压合并DM患者可增加心血管死亡率［4］,目前已不选用。最新观点认为，DM患者易并发自主神经病变，出现血压节律消失，对DM患者降压是既要求控制血压，又要恢复其昼夜血压节律［5］。硝苯地平控释片（拜新同）等有特殊控释技术的新型长效钙离子拮抗药，可通过推-拉渗透泵作用使药物恒定释放，无反射性加快心率，不引起或加重心肌缺血，且能降低夜间血压，有效地逆转血压节律，减少心脑血管事件的发生。
1.3 利尿剂 由于利尿剂再次被循证医学确认为高血压的一线药物，WHO-ISH指南推荐DM高血压病人使用小剂量利尿剂，利尿剂血压下降的剂量-反应曲线较平坦，而不良反应的剂量-反应曲线常常陡峭。新的利尿剂吲哒帕胺，剂量小，对血浆脂质和葡萄糖代谢等不良反应甚微，对代谢也近“中性”，可以用于DM高血压病人，尤其是在低血钾时［6］。
1.4 β受体阻滞剂 非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）可抑制胰岛素（Ins）的分泌，引起高血糖。肌糖原的分解与β2受体的激动有关，肝糖原的分解与α受体和β受体的激动有关。使用Ins后导致低血糖的患者，使用β受体阻滞剂后，低血糖的恢复延迟。具有内在拟交感活性或心脏选择性的药物发生这种反应较少，对DM或糖耐量异常的高血压患者应选用这类药物［6］。但其能促使心脏代偿功能已接近极限的患者发生心衰，故已发生心衰者禁用。
1.5 大蒜素 大蒜素近年来研究发现除抗菌、抗肿瘤作用外，还具有降胆固醇、降血脂、扩张血管、改善血液粘滞度、抑制血小板聚集，并有降血糖作用。丁虹等研究发现DM小鼠心、脑、肾、肝线粒体及微粒体Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性明显下降或呈下降趋势，大蒜素能有效提高各脏器ATP酶活性［7］。另研究发现DM小鼠心脏抗氧化功能及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性明显下降，一氧化氮及心糖原含量明显减少，血液白细胞数及血红蛋白含量明显下降，胆固醇含量明显升高，大蒜素能逆转上述变化，说明大蒜素对DM患者心血管系统有保护作用［8］。可见，大蒜素不仅本身有降糖作用，对DM并发症的预防及治疗亦有重要意义。
2 DM性视网膜病
2.1 羟苯磺酸钙（商品名：导升明，Doxium) 导升明属血管保护药，20世纪80年代由奥地利依比威药厂研制上市。它通过对导致DM慢性并发症的主要因素即毛细血管高通透性、血液粘滞性及血小板高活性的抑制和逆转作用达到治疗目的。本品具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、降低血液粘滞度、改善红细胞脆性等作用，并能增加微血管壁抵抗力、降低血管通透性、活化淋巴循环。新近研究表明，羟苯磺酸钙有抗氧化剂-血管保护作用；拮抗活泼氧核素诱导的毛细血管通透性改变的血管保护作用；增加内皮依赖性动脉舒张作用；增强大血管和微血管内皮细胞一氧化氮合酶活性和一氧化氮对主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用等。主要适应证为DM微血管病变（DM视网膜病变、DM肾病），也适用于慢性器质性疾病相关的微循环障碍（高血压、动脉硬化、肝硬化等）及静脉曲张、痔疮等。一组多中心的临床研究，共观察164例患者，验证组出现与药物有关的不良反应共2例，不良反应发生率为3.1%［9］。
2.2 醛糖还原酶（aldose reductase，AR)抑制剂 DM并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进的渗透压学说，认为在一般组织中葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如超过一定数量而形成高血糖时，由于AR活化而使山梨醇的形成亢进，其蓄积一方面会引起渗透压上升，产生组织（血管、神经、肾、视网膜、晶状体等）水肿，进展至基质变化而发生并发症；另一方面，减少还原型辅酶Ⅱ（NADPH）等辅助因子，影响谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶及前列腺素过氧化酶的活性。动物实验表明，抑制醛糖还原酶，可恢复神经传导速度，防止视网膜组织中蛋白异常渗透，减轻肾输入小动脉扩张，使肾小球滤过率恢复正常。目前用于临床的主要是依帕司他(epalrestat)和托瑞司他(tolrestat)，主治DM性视网膜病。依帕司他用于单纯性或增殖前期视网膜病变的DM患者，30mg/d，口服3个月后，取得较好疗效。不良反应为红斑、水疱出现（应立即停药）及胆红素、肾素等升高、腹泻等。托瑞司他用于成人，200mg/d，早餐前顿服疗效确切，仅出现轻微的不良反应，约3%的患者出现关节疼痛、腹痛、腿痉挛、头晕、腹泻等症状［10］。
3 DM周围神经病变
3.1 钙通道阻滞剂（CCB） 苯噻嗪类CCB硫氮卓酮不影响糖代谢，降压的同时可减慢心率。尼莫通选择性的作用于神经、脑血管，增加神经的血流量，从而提高神经传导速度。用尼莫通治疗后，患者肢体疼痛、麻木及异常感觉有效率89%、88%、84%［11］。而尼莫地平治疗DM周围神经病变后肌电所测定的多条神经传导速度有不同程度增快，以腓总神经、胫神经、正中神经增快较明显［12］。
3.2 氢化麦角碱 氢化麦角碱治疗DM周围神经病变机制是其基本结构与多种神经递质相似，可激动多巴胺受体和5-羟色胺，在外周阻断α肾上腺素受体，降低外周血管阻力，改善微循环，对由于血管循环障碍导致的周围神经损害改善血供，提高神经组织的有氧代谢，部分病人出现皮温、改善肢端发凉症状可能与此机制有关［13］。
3.3 抗氧剂和必需脂肪酸 DM患者体内脂质过氧化作用较为活跃，内源性抗氧剂水平较低。普罗布考（probucol)、N-乙酰半胱氨酸、维生素E及维生素C的长期应用可延缓DM并发症的进程。普罗布考的强抗氧化作用在抗氧剂中占首位，约是维生素E的56倍。普罗布考能降低活性氧的浓度，增加眼部过氧化酶及谷胱甘肽过氧化酶的活性，从而抑制白内障的形成。维生素E也可通过抑制超氧离子的产生而减缓氧化应激反应，改善多种DM并发症病人的脏器功能。DM患者体内血浆和红细胞内必需脂肪酸常常不足，在饮食中补充一些r亚麻酸之类的不饱和脂肪酸，有利于改善这种状况。临床试验曾证明使用一种口服的月见草油脂制剂EF-12作为饮食补充剂，6个月后能使DM神经病变得到逆转。
3.4 牛磺酸 牛磺酸和牛磺酸神经转运体位于血管内皮和坐骨神经的Schwann细胞，2周的链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)DM大鼠坐骨神经传导速度下降了23%，混合神经血流减少38%，神经牛磺酸含量减少29%，6周1%的牛磺酸饮食可纠正牛磺酸的减少，预防神经传导速度和血流的下降，降低毒毛花甙G敏感神经Na+-K+-ATP酶活性。因此，牛磺酸含量减少同实验性DM神经病变密切相关，而补充牛磺酸则具有防治DM神经病变的作用［14］。
4 糖尿病肾病(DN)
4.1 生长因子抑制剂(奥曲肽) 生长激素/胰岛素样生长因子（GH/IGFs)轴异常，是发生DN的重要原因之一。在肾脏中，GH/IGFs系统的许多成分包括GH受体mRNA、GH结合蛋白（GHBP）、IGF-I、IGF-Ⅱ及相关受体、IGF-Ⅱ/甘露醇-6-磷酸受体及IGF-I、IGF-Ⅱ 6中特异性结合蛋白等均存在，统称为GH/IGFs轴。近来发现这些GH/IGF及其相应的受体或结合蛋白在肾单位中呈特定部位存在，因此认为，当循环中或肾脏GH.GHBP或IGF等与它们相应的受体作用后，可以通过内分泌、自分泌或旁分泌等方式对肾单位的特殊部位作用而影响肾功能。研究发现DN发病各时期肾单位不同部位GH/IGFs系统有不同类型的异常，因此，研究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可能找到治疗DN的有效药物。但是，生长因子受体阻断后，有可能影响到肌体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。使用生长激素释放抑制剂奥曲肽（octreotide）能抑制肾脏和肾小球肥大并降低蛋白尿，同时血糖控制不受影响，临床上已试用于DN的治疗，收到了良好的效果。给DN患者口服奥曲肽50μg/d,10～12d后增至300μg/d，12周后可使肥大的肾脏缩小，肾小球滤过率降低，同时血糖控制保持不变。
4.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI为一线抗高血压药，近年来发现它还具有防治DN的作用。虽然ACEI的降压作用有助于改善肾功能，但是研究发现不论DN患者是否伴有高血压，均能从治疗中获益。ACEI对早期DN患者的蛋白尿有直接抑制作用，这种作用与降压作用无关。现已证明，ACEI能选择性降低肾小球出球小动脉阻力，降低肾小球囊内压，从而延缓DN的发展。临床上给患有高血压DN患者口服卡托普利或依那普利，除患者的血压得到控制外，肾脏功能也得到了恢复，同时还降低了蛋白尿。ACEI的作用机制除改善肾小球血流外，还清除自由基，增加红细胞内Na+-K+-ATP酶活力，使细胞内Na+、K+、ATP浓度恢复正常有关［15］。上两药物的主要不良反应为低血压、咳嗽、味觉障碍、心动过缓、胸痛、心悸、高血钾等。肾功能不全、双侧肾动脉狭窄病人慎用。
4.3 霉酚酸酯(mycophenolate,MMF) Remuzzi等在非免疫性肾病动物模型中联合应用ACEI类药物和MMF，与对照组比较，明显减轻了巨噬细胞、T淋巴细胞的浸润及MHC Ⅱ类抗原的过度表达减轻了疾病的各种临床表现，提示ACEI和MMF合用在延缓肾脏疾病进展方面有协同作用［16］。
4.4 递法明 DN患者在应用口服降糖药的同时，加用递法明治疗，每日6片，治疗1个月，结果治疗组治疗前后24h尿微量蛋白排泄率有显著改善外，比常规治疗对照组有更明显下降（P＜0.05）。递法明主要成分是欧洲越橘果提取物类黄酮和β胡萝卜素，可抑制胶原酶对胶原的降解，稳定基底下膜胶原纤维网，恢复毛细血管的通透性，增强毛细血管的抗性，降低细胞高聚性，减弱血小板凝聚性，改善微循环，清除自由基，对抗过氧化等，是目前公认的治疗DN的新药，也可用于DN的预防［17］。
4.5 糖脉康颗粒 本品为由首乌、黄芪、黄连、生地、丹参、赤芍等中药组成的复方制剂，是一种防治DM心脑血管并发症的药物，通过基础和临床研究证实，它具有养阴清热、活血化瘀、益气固肾的功效适用于DM气阴两虚兼血瘀症的患者。它对TG、TC、LDL-C、AI水平下降及HDL-C水平升高的改善幅度显著优于达美康（P＜0.01），并呈剂量依赖关系［18］。迟家敏等［19］观察74例2型DM患者口服糖脉康颗粒，与治疗前比较，可明显地降低患者的尿微白蛋白排泄率（均P＜0.01），为治疗DM患者的早期肾病探索出了一条新途径。
5 DM并发高血脂
研究表明［20］，2型DM患者中40%～50%合并脂代谢异常；国内报道老年DM患者中脂代谢异常占90%。其特征为TG增高、HDL下降、LDL轻度增高或正常，这种血脂紊乱，通常治疗困难。
5.1 他汀类降脂药（HMGCoA还原酶抑制剂） 2型DM往往有TG偏高、HDL-TC偏低与脂蛋白组成异常。2型DM与高血压、高血脂共同组成了“代谢综合征”的主要成分，也是心血管疾病的主要危险因素。他汀类通过调脂作用降低2型DM大血管并发症，其机制是通过竞争性的与HMGCoA还原酶结合，抑制此胆固醇合成的限速酶，增加肝细胞LDL受体表达，激活LDL受体活性，加速LEL的清除［21］。该类药物主要有洛伐他汀（美降脂）、辛伐他汀（舒降之）、普伐他汀（普拉固）、阿托伐他汀（立普妥）。他汀类对于TG水平在250～400mg/dl患者，都能显著的剂量依赖性的降低TG水平，但对于TG水平低于150mg/dl的患者无显著意义［22］。普伐他汀可预防DM的发生，认为可能是通过降低血浆TG水平其作用，也不除外他汀类抗炎及改善内皮细胞功能的作用。他汀类对血糖无影响且耐受性好，但随着应用的深入，新的严重的不良反应时有报道，如胃肠道反应、白细胞血小板减少、肝功能异常等。与贝特类、大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药合用时，有增加心肌病的危险。
5.2 贝特类降脂药(纤维酸衍生物） 用于2型DM伴血脂紊乱（TG升高、HDL-C降低、LDL升高）的患者不会引起胰岛素抵抗（IR）的加重或影响其血糖控制，降低TG水平疗效确切，升高HDL-C水平作用强，显著延缓2型DM患者动脉粥样硬化进程，因而广泛用于临床治疗2型DM合并脂代谢紊乱及各种异常脂蛋白血症。代表药物有吉非罗齐（诺衡、康利脂）、非诺贝特（力平脂）、氯贝特（安妥明）、苯扎贝特（必降脂）等。主要不良反应有胃肠道不适、皮疹、转氨酶升高，易引起胆结石，可逆的伴肌酸磷酸激酶升高的肌病，故对伴有肝肾功能损害的DM患者要甚用或避免使用［23］。
6 DM伴抑郁症
氟西汀（百忧解）能高特异性地抑制脑内突触前神经末梢对5-HT的回吸收，对其他神经递质影响很小，在人体内代谢不受年龄、肥胖和肾功能的影响。有研究显示，对肥胖的2型DM伴抑郁症者氟西汀能降低血糖，减少碳水化合物的摄入及热量摄入，短期内降低体重；还可以增强胰岛素的疗效，减少其用量。因此，氟西汀因同时改善血糖而成为DM患者的首选抗抑郁药［24］。
结语：DM为糖代谢异常所致的疾病，其特征为血糖(空腹及餐后)增高，伴尿糖输出，若未及时诊断、正规治疗可引起多种慢性病发症。据统计，一半以上的DM患者并发神经疾病，约有30%并发增生性视网膜病，其中每年有1.2%可能发展到失明；30%～40%的1型DM患者和15%～20%的2型DM患者并发DM肾病，可有最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡。可见在使用降糖药的同时，对其并发症进行治疗是非常必要的。
【参考文献】
1 向红丁.住院病例高血压与糖尿病慢性并发症患病率的研究.中华流行病学杂志，2003，24（9）：819.
2 汤文璐，王永铭，程能能，等.老年糖尿病血管并发症危险性药物治疗研究进展.药物流行病学杂志，2003，12（1）：7.
3 Burgess E.Conservative treatment to slow deterioration of renal function:Evidence-based recommendations.Kidney Int，1999，42:17.
4 V National high blood pressure education program working group.Report on hypertension in diabetes.Hypertension,1994,23(2):145.
5 单济川.2型糖尿病患者动态血压特点及分析.中国糖尿病杂志，1999，7（3）：146.
6 雍小兰，曾仁杰.糖尿病患者的临床药学监护.中国医院药学杂志，2002，22（8）：495.
7 丁虹，彭仁王秀，陈金和，等.大蒜素对糖尿病小鼠脏器ATP酶的保护作用.中国中西医结合脾胃杂志，1997，5（3）：163.
8 丁虹，彭仁王秀，夏林，等.大蒜素对糖尿病小鼠心脏及血液成份的实验研究.实用中西医结合杂志，1997，10（8）：705.
9 杨金奎，袁申元.糖尿病领域药物新进展.中国处方药，2002，（2）：26.
10 杜丽，夏利利.治疗糖尿病并发症的药物进展.辽宁医学杂志，2003，17（3）：153.
11 钟玲，吴世和，郭常辉.尼莫通治疗糖尿病周围神经病变疗效观察.中国糖尿病杂志，1999，7（1）：240.
12 姚庆春，赵秀云，夏艳丽.尼莫地平治疗糖尿病患者周围神经病变60例分析.中国糖尿病杂志，1999，7（4）：240.
13 颜晓东，余劲明.氢化麦角碱治疗糖尿病周围神经病变临床观察.临床神经病学杂志，2000，13（1）：21.
14 Pop-Busui R,Sullivan KA,Van Huysen C,et al.Depletion of taurine in experimental diabetic neuropathy:implications for nerve metabolic,vascular,and functional deficits.Exp Neurol,2001,168(2):259.
15 赵晶，戴德哉.糖尿病并发症的药物治疗.药学进展，2003，27（2）：88.
16 李静.霉酚酸酯对糖尿病肾病的实验研究进展.国外医学·泌尿系统分册，2003，23（5）：535.
17 唐灵，梁志清，胡永玲.递法明对早期糖尿病肾病的临床疗效观察.中国临床医学杂志，2002，66：5251.
18 陈广耀.抗糖尿病中药开发前景展望.中国新药杂志，2000，19（6）：502.
19 迟家敏，付凌晨.糖脉康对2型糖尿病患者尿微白蛋白排泄率作用的临床研究.中国新药杂志，2002，11（1）：89.
20 UK Prospective diabetes study group.Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex:UKPDS 27.Diabetes care,1997,20:1683.
21 何岚.他汀类药物在减少2型糖尿病心血管并发症的作用及再认识.辽宁实用糖尿病杂志，2003，11（1）：14.
22 Byington RP,davis BR,Plehn JF et al.Redction of Stroke Events With Pravastatin.Circulation,2001，103:387.
23 赵晓娟.贝特类药物在减少2型糖尿病心血管并发症的作用及再认识.辽宁实用糖尿病杂志，2003，11（1）：16.
24 谢国庆，陈玲玲，孙梅芳，等.糖尿病抑郁症的临床研究与治疗.中原医刊，2003，30（2）：18.
(编辑：邓 锋)
作者单位： 210002 江苏南京，南京军区南京总医院