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【摘要】 目的 探讨甲亢并发黄疸可能的致病因素。 方法 比较分析33例甲亢并发黄疸患者的临床表现、体征、实验室检查等。 结果 与女性相比，男性甲亢患者更易并发黄疸。黄疸大多出现在甲亢病程的1年内或2年以上，与未用药和过早停药、不规则服药等多种因素有关。 结论 甲亢合并黄疸病因复杂，需要仔细鉴别，治疗上强调早期、规则服用抗甲亢药物。
【关键词】 甲亢;黄疸;病因
Hyperthyroidism accompanied by jaundice:clinical analysis of33cases
LI Wei-dong，LIU Shun-ying.
Department of Gastroenterology，Zhongda Hospital Affiliated Southeast University， Nanjing210009，China
【Abstract】 Objective To explore the etiological factors of hyperthyroidism accompanied by jaundice.Method The data of hyperthyriodism accompanied by jaundice of33-patiens were studied.Results Compared with female patiens，male patiens of hyperthyriodism was prone to combination of jaundice.The most jaundice appeared among one year or over two years after hyperthyroidism，and was related with no-drug-treatment，early drug withdrawal，irregular-treatment and so on.Conclusion Etiological factors of hyperthyroidism accompanied by jaundice were complicated，need to be identified carefully and must emphasize early and regular treatment with anti-hyperthy-roidism drugs.
【Key words】 hyperthyroidism;jaundice;etiology
甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是甲状腺激素分泌过多所引起的一种常见的内分泌系统疾病。过多的甲状腺激素作用于全身多个器官，其中可累及肝脏导致肝功异常和黄疸。甲亢并发黄疸的病因复杂，笔者对1997年1月～2004年3月在我院住院的274例甲亢病人中并发黄疸的33例病人进行比较，分析如下。
1 临床资科
1.1 筛选标准 （1）依据临床特征、体征及甲状腺功能检查确诊为甲亢;（2）肝功能检查中，总胆红素（TB）或直接胆红素（DB）超过正常标准者。
1.2 一般资料 274例甲亢病人中男54例，女220例。甲亢并发黄疸的33例病人中男19例（19/54），女14例（14/220），可见男性甲亢并发黄疸发生率显著高于女性（χ 2 =34.0，P<0.01）。年龄23～83岁，平均51岁。从出现甲亢症状到检查证实有黄疸的病程，最短的仅4天，最长的达23年，平均2年6个月。甲亢并发黄疸的病因分类见表1。
1.3 临床症状和体征 主诉尿黄4例，皮肤黄染3例，皮肤瘙痒6例，体格检查发现巩膜发黄13例，其余通过化验室检查发现或住院过程中出现。
1.4 既往治疗情况 33例患者中有27例未服用或不规则服用抗甲亢药物，6例规则用药（其中2例分别在停药2年和3年后出现黄疸）;10例服用他巴唑治疗;7例用PTU治疗;3例用MTU治疗;1例手术治疗后未服用抗甲亢药物，22年后出现黄疸，检查发现有甲状腺腺瘤。病程小于1年13例（未服药或不规则用药10例、规则用药3例），1～2年的5例（未服药或不规则用药3例、规则用药2例），超过2年的15例（不规则用药14例、规则用药1例）。
表1 33例甲亢并发黄疸的病因 略
1.5 实验室检查
1.5.1 33例患者入院时总三碘甲状腺原氨酸（TT 3 ）增高24例，平均为3.49ng/ml，游离三碘甲状腺原氨酸（FT 3 ）增高25例平均11.97pg/ml;总四碘甲状腺原氨酸（TT 4 ）增高24例，平均27.10μg/ml;游离四碘甲状腺原氨酸（FT 4 ）增高27例，平均8.79ng/ml;促甲状腺激素（TSH）降低29例，平均0.087nmol/L。
1.5.2 肝功能检查 单项TB增高14例，平均142.66μmol/L;单项DB增高14例，平均65.84μmol/L;TB和DB均增高的有11例，TB平均150.2μmol/L，DB平均70.7μmol/L。ALT增高13例，平均300.927μmol/L;血清AST增高14例，平均209.43μmol/L;ALT、AST明显升高的2例，AKP升高的12例，平均192.92μmol/L，GGT升高的15例，平均96.87μmol/L。
2 讨论
本资料显示甲亢合并黄疸的发生率约为12%，略低于文献报道的20%。甲亢合并黄疸的发生可能与甲亢病程、性别、甲状腺素对肝胆的损害以及药物的肝损害等多种因素有关。
2.1 性别和甲亢病程 甲亢男女发病率在1:4～6，本资料甲亢病例男女比例为1:4（54:220），与文献报道一致。甲亢并发黄疸是甲亢肝脏损害的表现之一，本组资料显示男性甲亢并发黄疸发生率显著高于女性（χ 2 =34.0，P<0.01），男女性别患病率比约为5.6:1，男性甲亢病人出现黄疸的可能性较女性大，推测与性激素有关。临床上有报道应用雄激素治疗再生障碍性贫血等疾病会导致肝内胆汁淤积性黄疸，但雄性激素在甲亢并发黄疸中作用，有待进一步研究。黄疸大多出现在甲亢发生的1年内或2年以上，这可能与未用药和过早停药、不规则服药有关。
2.2 甲状腺激素导致肝细胞功能下降和损害 甲状腺激素主要在肝脏代谢，长期大量的甲状腺激素作用于肝细胞，则会引起肝细胞的损害。可能的机制有:（1）对肝细胞的直接损害。甲状腺素促进Kuffer细胞增生，增加血清天冬氨酸转氨酶（AST），耗竭肝内还原型谷胱甘肽（GSH） ［1，2］ 。（2）对肝细胞的间接损害。甲状腺激素提高机体代谢率，明显增加耗氧量，使肝脏相对缺氧而产生过多的过氧化物，抑制抗氧化作用 ［3］ ;合成代谢减少而分解代谢亢进使肝细胞相对营养不良，二者均可导致胆盐合成和胆红素生物转化功能下降。特别是合成甲状腺结合球蛋白（TBG）减少，导致游离型甲状腺素增加，进一步加重肝损害。本组资料部分病例生化检查结果也显示从确诊甲亢到出现黄疸的时间，2年以内的病例多表现为隐性黄疸，且以间接胆红素升高为主;两年以上者多表现显性黄疸，且为轻中度肝细胞性黄疸，重度黄疸少见。这可能与未服药、不规则服药及甲状腺激素水平长期增高有关。
2.3 甲状腺激素对胆汁和胆道的影响 甲状腺激素一方面促进小肠的运动，胆汁酸在肠肝循环中丢失增多，削减了胆盐依赖性胆汁的分泌;另一方面抑制12α羟化酶mRNA的表达和12α羟化酶活性，影响胆固醇向胆汁酸和胆盐的转化 ［4］ 。均可造成胆汁成分的比例失调和理化性质不稳定，而形成毛细胆管胆栓;甲状腺激素也可增加Oddi括约肌的张力，影响生理状态下胆汁向十二指肠排泌的压力梯度，增加胆管内压力，加重肝内胆汁淤积。本组资料显示黄疸病人AKP升高有6例，而GGT升高的占16例，接近50%，提示甲状腺激素对胆道有直接的毒性作用。
2.4 抗甲状腺药物导致肝内胆汁淤积和药物性肝损害 抗甲状腺药物目前主要有他巴唑和丙基硫氧嘧啶，偶可引起药物性肝内胆汁淤积和药物性肝损害。黄疸的发生与药物的剂量无关。本组资料显示未服用抗甲亢药物、不规则用药和规则用药停药后出现黄疸的人数达27例，占82%，抗甲状腺药物导致药物性肝损害有2例，抗甲状腺药物导致黄疸的比例较小，而未服药、不规则用药及停药与黄疸的关系更加密切。
2.5 甲亢性心脏病伴心功能不全 甲亢性心脏病合并心功能不全，常见于重症甲亢和甲亢长期未获得良好控制者，以右心衰为主，严重者致全心衰。右心衰可导致肝脏充血 性肝肿大，加重肝细胞的缺血缺氧，导致肝小叶中央坏死和不同程度的黄疸，本组资料有9例患者甲亢性心脏病，伴心功能不全的1例，甲亢性心脏病合并心功能不全与甲亢并发黄疸有关。
2.6 甲亢合并病毒性肝炎（包括乙型肝炎，丙型肝炎和其他病毒感染） 以肝细胞损害性黄疸为主，实验室病毒病原体和抗体的检测有助于鉴别诊断。甲亢合并病毒性肝炎常使病情加重，故应强调在疾病早期积极采取综合治疗措施，尤其对偏重病人应按重型肝炎治疗。保肝和抗甲亢应同时进行，尽早控制甲亢。为避免抗甲状腺药物的肝损害，应适当减少剂量，以常规剂量的2/3～1/3为宜，治疗过程中严密观察，定期检查肝功能。
2.7 其他 Graves'病有时和自身免疫性溶血型贫血合并存在 ［5］ ，其黄疸以间接胆红素为主。推测机制与自身免疫有关，红细胞膜的抗原性改变使红细胞相互凝集，而使红细胞大量破坏。亦有人认为是抑制性T细胞功能减退，自身抗基因型抗体产生，多株淋巴细胞被激活产生红细胞自身抗体，而出现溶血性贫血，Coomb's试验阳性有助于鉴别。
甲亢合并原发性胆汁性肝硬化 ［6，7］ ，表现为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓炎症，胆小管管腔、管壁周围有淋巴细胞、浆细胞及成纤维细胞浸润;小胆管不典型增生甚或消失，毛细胆管扩张，小叶周边淤胆;肝细胞肿胀、羽毛样变性及坏死，假小叶形成等，肝脏穿刺活检病理学检查有助于鉴别。少数情况下胆红素代谢的先天性或获得性缺陷，在发生甲亢时显现出来，此时血浆以非结合胆红素升高为主;病理上可见轻度到中度肝细胞淤胆，肝小叶嗜酸细胞浸润和Kuffer细胞增生，这一改变可能也与甲状腺激素水平升高有关。
总之，甲亢合并黄疸病因复杂，与多种因素有关，临床上对于此类患者，除了常规检查甲状腺功能、肝功能外，应当检查性激素水平、肝炎病毒指标、Coomb's试验等，必要时行逆行胰胆管造影、Oddi括约肌功能检测、肝脏穿刺活检病理学检查等加以鉴别，治疗上强调早期、规则服用抗甲亢药物。
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作者单位:210009江苏南京，东南大学附属中大医院消化科
（编辑:黄 杰）