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【摘要】 目的 研究米非司酮配伍米索前列醇口服及舌下含服（同时阴道给药）的药物流产效果。方法 将161例要求药物流产的早孕妇女(停经≤56天)随机分为2组，连续口服米非司酮2天，每天3次，每次25mg，第3天上午使用米索前列醇口服600μg (组Ⅰ)，或者舌下含400μg，同时阴道给400μg(组Ⅱ)以终止妊娠。结果 总体完全流产率为95.7%，组Ⅰ为94.0%，组Ⅱ为97.4%，两组差异无显著性(P＞0.05)；总体不全流产率为1.86%，组Ⅰ为2.41％（2/83），高于组Ⅱ1.28％(1/78)，但两组差异无显著性(P＞0.05)；总体失败率为2.48%，其中组Ⅰ为3.61%(3/83)，高于组Ⅱ1.28%(1/78)，两组差异亦无显著性(P＞0.05)；组Ⅰ从应用米索至孕囊排出时间为3.14±1.38h，略高于组Ⅱ(2.98±1.33h)，差异无显著性(P＞0.05)。结论 组Ⅰ终止早孕的不全流产率和失败率均高于组Ⅱ，可能与舌下含服米索可使有效血药浓度维持时间较长，生物利用度较高有关（但组间差异无显著性，可能与样本较小有关）。故有必要扩大临床比较试验，以确定在药物流产中米非司酮配伍舌下含服米索是否为一种很有前景的用药方法。
【关键词】 米非司酮；米索前列醇；舌下给服；阴道给药；药物流产
抗孕激素米非司酮合并PGE1类似物米索前列醇（本文简称米索）序贯口服给药已被大量临床研究证实为安全有效的非手术终止早孕的方法。有研究显示米非司酮配伍米索经阴道给药对于终止早孕是高效的［1，2］，并且对于孕期>7周的早孕妇女，有文献报道阴道给米索比口服更有效［3，4］。但是有研究表明在终止非意愿妊娠时，妇女宁愿选择口服米索药片，因为口服可以避免令人不适的阴道检查并且使药物流产过程更隐秘［5］。因此对于药物流产而言，有必要进一步探索其他更佳的米索给药方式。
Tang等［6］报道了米非司酮口服配伍舌下含服米索成功地用于终止妊娠的临床研究结果。米索片剂在水中易溶解，且舌下是口腔中血管最丰富的部位，据报道，米索片剂在10～15min内可以溶解［7］。 Hamoda等［8］的研究显示：口服米非司酮200mg后36～48h配伍米索600μg舌下含或阴道给药均能成功终止孕期≤63天的妊娠。舌下给药既可避免口服给药所致的首过效应，又可避免阴道给药带来的不便［9］。
本研究旨在初步比较米非司酮口服配伍米索口服和舌下含服（同时阴道给药）终止早孕的临床效果和可接受性。
1 对象与方法
1.1 药物 米非司酮25mg/片，上海第十二制药厂生产。米索前列醇200μg/片，澳大利亚Searle公司生产。
1.2 对象选择 参加本试验的对象应符合下列条件：身体健康，年龄18～40岁，停经≤56天(从末次月经第1天算起)，经妇科检查、尿β-HCG及B型超声检查证实为正常宫内妊娠；无急、慢性器质性疾病，尤其无心血管、血液和内分泌系统疾病；最近3个月(包括停经以来)未哺乳，未应用任何甾体药物及宫内节育器；无长期服药史，无烟酒嗜好；无使用米非司酮及(或)PG禁忌证；愿意定期接受随访；在月经恢复之前不使用影响米非司酮及(或)PG作用的药物、甾体药物及宫内节育器;签署志愿参加临床试验的知情同意书。
1.3 结果评定 根据临床表现和妇科检查，结合尿β-HCG测定、B型超声检查或宫腔排出物的组织病理学检查，评定药物流产的结局。用药后孕囊自宫腔排出，从用药至恢复正常月经未经手术干预者为完全流产；用药后孕囊未排出，且至第15天或至行人工流产手术时证实胚胎继续发育或存活者为失败；用药后孕囊自宫腔排出，但月经复潮前因出血过多或持续淋漓出血而需清宫者为不全流产。
1.4 用药方案 (1)组Ⅰ：米非司酮口服25mg/片，每日3次，每次1片，共服2天，第3天上午口服米索前列醇3片。(2)组Ⅱ：米非司酮口服25mg/片，每日3次，每次1片，共服2天，第3天舌下含和阴道给米索前列醇各2片。
1.5 临床研究程序 每例对象经筛选合格后于第1天上午到门诊接受体检，嘱其服药前后禁食1～2h。要求对象填写日记卡以记录服药、阴道出血及不适症状等，直至随访结束；第3天上午所有对象到门诊，根据随机号确定其组别和用药方案，口服米索前列醇3片(组Ⅰ)，或舌下含服及阴道给米索前列醇各2片(组Ⅱ)，然后留院观察6h。嘱留院观察期间孕囊未排出的对象一旦发生紧急情况，须就近急诊；无论何时要求终止试验或至第15天孕囊仍未排出，均应及时安排吸宫手术。
1.6 统计学处理 本研究所有数据均利用SAS统计软件包(版本: 8.2)，所用统计方法为t检验和χ2检验。
2 结果
2.1 临床特征 本研究共征集161例停经≤56天的早孕妇女，组Ⅰ83例，组Ⅱ78例。两组初孕者比例分别为66.27%和65.38%，组间差异无显著性。如表1所示，两组对象的年龄、月经周期、经期、体重指数、胎次、产次、孕期、孕囊直径等临床特征差异均无显著性(P＞0.05)。尤其是两组对象的孕期分别是45.06±12.53天和45.19±7.80天，两组孕囊直径平均为11.84±4.88mm和11.96±5.09mm，差异均无显著性(P＞0.05)，从而保证了组间结果的可比性。
表1 研究对象的临床特征 略
2.2 临床效果 本研究的总体完全流产率为95.7%，其中组Ⅰ为(94.0%)，组Ⅱ(97.4%)，两组差异无显著性(P＞0.05)；总体不全流产率为1.86％，组Ⅰ为2.41％，高于组Ⅱ（1.28％）；总体失败率为2.48%，组Ⅰ、组Ⅱ分别为3.61%和1.28%，但差异均无显著性（见表2）。
表2 各治疗组的流产效果 (略)
2.3 临床经过 孕囊排出情况：组Ⅰ和组Ⅱ从应用米索至孕囊排出时间分别为3.14±1.38h和2.98±1.33h，二者差异无显著性(P＞0.05)。
反映药流临床过程的其他观察指标：从使用米索到开始出血时间、出血持续时间和转经时间两组差异均无显著性(P＞0.05)（见表3）。
表3 研究对象终止早孕的过程 (略)
3 讨论
为了比较米非司酮配伍米索口服和非口服给药（舌下和阴道）的流产效果，笔者进行了此项随机比较的临床试验。在本研究的设计中，所征集研究对象的孕期≤8周，故有部分研究对象的孕期在7～8周之间，考虑到这部分对象药物流产的效果，并根据国内外相关文献，组Ⅱ在舌下含服米索400μg后，经阴道给予等量米索（400μg）。
米索不同给药方式的药代动力学有明显的差异。Tang等［9］的研究表明：与阴道给药相比，米索口服与舌下含服吸收较迅速，达峰时间Tmax短，因而作用更快；且舌下给药与其他给药方式相比，血药峰浓度Cmax最高；此外，以药－时曲线下面积（AUC）来衡量的系统生物利用度也最高。米索口服后360min的AUC仅是舌下含服的54%。有关的药代动力学研究［10］显示米索阴道给药的系统生物利用度高于口服的3倍，这主要是由于口服吸收快，消除也快，而舌下含服避免了首过效应，并且可能与口腔相对中性的pH环境及舌下组织的丰富血供有关。由此可见，米索舌下含服兼有口服及阴道给药的优点。本研究中，组Ⅱ的失败率与不完全流产率均为1.28％，低于组Ⅰ（3.61%和2.41％），可能与舌下含服的药代动力学特点有关，但因样本较小，两者差异无显著性。
WHO进行的一项临床研究［11］比较了米非司酮配伍米索不同方式给药的流产效果：米非司酮200mg或600mg单次口服配伍口服米索对于孕期>63天的妇女，终止妊娠的成功率仅为80%，明显低于米索阴道给药。Eric等报道的临床随机比较试验［12］也显示：对于孕期<63天的妊娠，一次口服200mg米非司酮后2天，配伍米索800μg口服或阴道给药，则完全流产率分别为92%和96%，两组差异有显著性(P＜0.001)。
本研究的结果为：米索口服（组Ⅰ）和非口服给药（舌下含服和阴道给药）（组Ⅱ）的完全流产率分别是94.0%和97.4%，前者低于后者，而组I的失败与不全流产率分别为3.61%和2.41%均高于组II。初步显示了米索舌下含服及阴道给药的优越性。但是在统计学上差异无显著性(P＞0.05)。本研究临床药流过程的其他指标如：开始出血时间、出血持续时间和转经时间在统计学上两组差异均无显著性。可能均与样本较小有关，所以有必要通过扩大的临床试验来进一步证实组Ⅱ方案是否优于组Ⅰ方案。
在应用米索至孕囊排出时间方面，Hamoda等的临床研究显示［8］：口服米非司酮200mg后36～48h配伍米索600μg舌下含或800μg阴道给药孕囊排出时间分别为3.2±1.4h和4.1±1.5h，组间差异有显著性(P＜0.05)。本研究组Ⅰ和组Ⅱ使用米索至孕囊排出时间分别为3.14±1.38h和2.98±1.33h，但两者差异无显著性(P＞0.05)。然而如上所述，米索口服的生物利用度仅为舌下含服的54％，且在体内很快消除；故口服米索后即使孕囊很快排出，蜕膜/绒毛残留率可能较高，从而导致失败率和不全流产率也较高。
总之，PGE1类似物米索不同方式给药与米非司酮配伍终止早孕有较好的协同作用，但是各有特点：口服米索有起效快、代谢快的特点，但生物利用度不如其他给药方式；与口服给米索相比，阴道给药具有较高的生物利用度，可使有效血药水平持续较长时间，局部组织器官可以维持较高的有效浓度，所以米索阴道给药有更明显的软化、扩张宫颈及增强子宫收缩的作用；米索舌下含服似乎综合了口服和阴道给药的优点，不但峰浓度最高，有效血药浓度维持时间也较长，故生物利用度也最高。我们的研究结果提示米索同时舌下含服及阴道给药后完全流产率也较高。由此可见，舌下含服米索为要求药物流产的妇女提供了一种新的较好的选择。为进一步观察比较这几种米索给药方式的差异，仍须进一步扩大临床试验。
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11 World Health Organization Task Force on Post-Ovulatory Methods of Fertility Regulation. Comparison of two doses of mifepristone in combination with misoprostol for early medical abortion: a randomized trial. Br J Obstet Gynaecol，2000,107:524-530.
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作者单位：1 200126 上海，上海杨思医院
2 上海，上海市计划生育研究所
(编辑：邓 锋)