儿童急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤的个体化治疗

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    ［摘要］  目的  根据甲氨蝶呤（MTX）血药浓度研究探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中MTX个体化剂量及毒副作用。方法  用不同剂量MTX治疗ALL患儿37例（83次），荧光偏振免疫分析法测定用药后24 h和48 h血药浓度，据此调整化疗剂量及解救方案。结果  （1）24 h MTX浓度＞40 μmol/L及48 h浓度＞1 μmol/L，毒副作用发生率明显增高；（2）同一剂量MTX不同疗程中浓度存在明显差异。（3）83次中20次（24.1%）、37例患儿中8例（21.6%）血药浓度需经过调整方能达到安全有效浓度。结论  血药浓度监测下对ALL患儿施行MTX的个体化治疗安全、有效、经济。

    ［关键词］  甲氨蝶呤；血药浓度；淋巴细胞白血病；毒副反应

    Study on individualized chemotherapy of highdose methotrexate for children with acute lymphoblastic leukemia

    LI Miao.Department of Pediatrics,Shijitan Hospital,Beijing 100038,China

    ［Abstract］  Objective  To investigate the individualized dosage and toxicity of methotrexate（MTX）in children with acute lymphoblastic leukemia（ALL）through the study of MTX serum concentration.Methods  The blood concentration of MTX at 24 h and at 48 h after administration was measured by flurorescence polarization immunoassay obtained from ALL patients treated in different doses of MTX.Through which the doses of MTX and Citrovorum Factor（CF）rescue were consequently adjusted.Results  （1）The occurrence of toxic sideeffects appeared with significant difference when MTX serum concentration >40 μmol/L at 24 h and >1 μmol/L at 48 h.（2）The serum concentration of MTX with same dose varied significantly in different courses.（3）About 1/4 serum concentration was not safe or effective before adjusted the doses of MTX.Conclusion  The individualized chemotherapy of highdose MTX for ALL under serum concentration monitoring prove to be safe,efficacious and economical.

    ［Key words］  methotrexate;serum concentration;acute lymphoblastic leukemia;sideeffect

    儿童急性白血病是小儿时期常见的恶性肿瘤,其中80%以上为急性淋巴细胞白血病（ALL）。ALL的治疗是以化疗为主的综合治疗，其中大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）在ALL治疗中起着关键作用，特别是在预防和治疗髓外白血病方面,它具有逐渐代替或减少放疗剂量的作用。2000年5月～2006年5月儿科采用血药浓度监测下HD-MTX化疗技术治疗儿童急性淋巴细胞白血病37例（共87次），疗效显著。现将我们的工作报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  2000年5月～2006年5月，我科共收治急性淋巴细胞白血病患儿37例，其中男23例，女14例，男∶女之比为1.6∶1，年龄3～17岁，中位年龄8岁，标危18例，高危19例。其诊断符合急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第二次修订草案）［1］。

    1.2  方法  均采用HDMTX-CF化疗方案［2，3］，MTX起始剂量：标危：1.5～2 g/m2,高危：2～3 g/m2。其中1.5～2 g/m2 14例次，2.5 g/m2 36例次,3 g/m2 28例次,3.5 g/m2 5例次,MTX由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号：苏卫药准字（1995）第399101号。

    1.3  MTX血清浓度检测  于MTX静脉滴注24 h及48 h，分别取静脉不抗凝血2 ml采用荧光免疫分析法测定MTX血清浓度。

    1.4  统计学方法  采用χ2检验。

    2  结果

    2.1  MTX血清浓度  24 h血清MTX浓度在16～40 μmol/L的患儿49例，＞60 μmol/L 4例，40～60 μmol/L 15例，MTX浓度＜16 μmol/L 15例。48 h血清MTX浓度＜1 μmol/L 77例，MTX浓度＞1 μmol/L 6例。

    2.2  毒副作用  HD-MTX毒副作用分度按照WHO毒性评分进行。常见毒副作用除轻度胃肠道反应外，主要为黏膜反应，37例患儿中1例Ⅲ度，3例Ⅱ度，其中2例继发感染，经水化碱化、亚叶酸钙双倍解救、抗感染治疗，1周内恢复。2例出现肝功能损害，经保肝治疗后肝功能在1周内恢复正常。9例仅黏膜略水肿发白（≤Ⅰ度）。很少出现白细胞下降。

    2.3  MTX血药浓度与毒副作用的关系  24 h MTX浓度＞40 μmol/L黏膜损害发生率为42.1%（8/19）,其中Ⅱ度以上占21.1%（4/19）；16～40   μmol/L 1例Ⅰ度黏膜损害，发生率为2.0%（1/49）。以上2种浓度范围黏膜损害发生率差异有显著性（Fisher精确概率法P=0.00＜α）。24 h MTX浓度＜16 μmol/L，未见明显毒副作用。42 h MTX浓度>1 μmol/L黏膜损害发生率为30.0%（3/10）,且多为Ⅱ度以上，相应的24 h MTX浓度>40 μmol/L有6例（60.0%）。42 h MTX浓度＜1 μmol/L黏膜损害发生率为4.1%（3/73），且多为≤Ⅰ度，两者毒副作用差异具有显著性（P=0.021<α）。但表1、表2中肝功能损害P>α，差异无显著性，可能与发生率、低样本量小有关。具体见表1、表2。表1  24 h MTX浓度毒副作用发生率比较表2  42 h MTX浓度毒副作用发生率比较

    2.4  24 h血MTX浓度变异及调整情况  变异系数cv=S/X（14.32/28.95）即49.46%,变异程度较大。同一患儿不同疗程中MTX血药浓度变异也较大，83次中20次（24.1%）、37例患儿中8例（21.6%）血药浓度需经过调整方能达到安全有效浓度。

    3  讨论

    儿童白血病是目前危害儿童健康的恶性疾病之一，近20年来,随着治疗技术的提高，5年存活率已达到70%以上，治疗中大剂量MTX的应用起到了关键性作用。特别是在治疗和预防中枢神经系统白血病中，MTX（甲氨蝶呤）是有效并用来替代颅脑放射治疗的药物。临床研究和实践证明，MTX的治疗效果与MTX的剂量成正相关，剂量越大，治疗效果就越好，但MTX毒副作用如黏膜损害、骨髓抑制、肝肾功能损害就越严重［4］。为了达到MTX治疗效果，减少毒副作用的发生，目前国外儿童白血病治疗中心采用血药浓度监测下MTX 3～5 g/m2的剂量来治疗急性淋巴细胞白血病，在国内，专家认为，在没有血药浓度监测的条件下，MTX剂量限制在3 g/m2以下，但临床上由于个体差异，上述剂量对某些高危患儿不仅达不到治疗效果，甚至可以出现严重的毒副作用。本研究表明,24 h MTX浓度＞40 μmol/L及48 h浓度＞1 μmol/L，毒副作用发生率明显增高。所以必须根据血药浓度及时调整四氢叶酸钙对组织和细胞的解救剂量和时间，一般MTX血药浓度＞40 μmol/L，则四氢叶酸钙剂量加倍进行解救，直至组织细胞在安全的血药浓度（42 h MTX血药浓度＜1 μmol/L［5］；24 h MTX血药浓度＜16 μmol/L），在患儿再次化疗时增加MTX的给药剂量，直至血药浓度达到国际公认的MTX治疗浓度：16～60 μmol/L，为大剂量MTX治疗的安全性和有效性奠定了基础。通过研究发现MTX血药浓度变异系数及剂量调整率较高，为MTX血药浓度监测下实施合理的个体化治疗方案提供理论依据。

    ［参考文献］

    1  顾龙君，孙桂香，卢新天，等.小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第二次修订草案）.中华儿科杂志，1999，37（5）：305-307.

    2  殷慧君.小儿急性白血病化学治疗.北京：科学出版社，1996，28-33，58-61.

    3  孙黎明，支文靖，武万水,等.COALL-97方案治疗急性淋巴细胞白血病临床及实验室研究.实用儿科临床杂志，2005，20（1）：10-12.

    4  Seidl H, Nvquard R, Moe PJ, et al. Dose pharmacokinetic variability influence the efficacy of highdose methotrexate for the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia: what can we learn from small studies？ Leuk Res,1997,21:435-437.

    5  Grigg A. Folic acid rescue after methotrexate. Bone Marrow Transplant，1993,11（3）：1251.

    作者单位： 100038 北京，北京世纪坛医院儿科

　　（编辑：宋  青）