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近年来，随着不孕症患者的日益增多，试管婴儿（IVF-ET）作为一项有效的助孕技术，在临床上得到了越来越广泛的应用。在成功率升高的同时，一些原来不为人所重视的副作用也逐渐显露出来。本文以我院2例因IVF-ET引起的妇科肿瘤患者为例，就肿瘤的发生、病理生理及临床特点、经验教训等作初步探讨如下。
1 病例介绍
例1，患者，32岁，结婚4年未避孕，未怀孕。1997年3月5日我院碘油造影和1997年6月10日宫腔镜插管通液都显示:双侧输卵管欠通畅。于1997年9月5在我院行IVF-ET（LMP:1997年8月20日），9月25日尿HCG（+），后每天予hCG针剂2000U肌肉注射，10月6日B超示:宫内妊娠，未见心管搏动，内有出血，当天开始阴道出血，色暗红，10月7日2:30阴道大量出血伴腹痛、头晕，遂即刻送我院行刮宫术:术前宫腔深13cm，8号吸管吸出血块150ml，组织10ml，术后宫腔深9cm，予输血800ml，补液2000ml，并予抗炎治疗，术后病理:胎盘组织。10月11日仍有少量阴道出血，在患者要求下出院。10月22日14:00又发生阴道出血，量多、无腹痛，于15:00就诊外院，刮宫未见明显组织，遂转入我院。妇科检查:宫颈口见一1cm×1.5cm大小息肉样赘生物，宫体增大如孕6周大小，摘除赘生物，病理报告为:宫颈息肉。在我院予催产素30U促进宫缩、庆大霉素抗炎治疗后阴道出血减少，动态观察血β-hCG:10月23日为24.2ng/ml（我院正常值为<3.1ng/ml），B超示:宫腔分离积血，子宫前壁峡部中等回声区27mm×22mm×28mm为占位，考虑滋养细胞组织浸润，左卵巢36mm×40mm×48mm，右卵巢32mm×51mm×54mm，呈囊状增大，10月27日血β-hCG22.8ng/ml，10月29日血β-hCG18.4ng/ml，B超示:子宫前壁峡部紊乱区23mm×27mm×31mm伴前壁散在小暗区血流丰富，滋养组织浸润待排，双侧卵巢多房囊肿（黄体囊肿可能），10月31日患者又有阴道出血，量15ml，无腹痛，予催产素20U肌注、30U静脉维持治疗后血止。考虑患者反复出血并结合B超、血β-hCG，滋养细胞肿瘤高度怀疑，故于10月31日开始预防性化疗，方案为MTX50mg肌注qod（1，3，5，7），四氢叶酸钙5mg肌注qod（2，4，6，8）。11月3日血β-hCG19.6ng/ml，11月6日血β-hCG5.6ng/ml，11月7日14:50再次发生阴道出血，量约60ml，色鲜红，无血块、无腹痛，予催产素40U静滴、止血敏0.5静注治疗，11月8日5:50阴道血量增多，至11:15总出血量达1200ml，共输血800ml，11月10日B超示:子宫前壁峡部占位与原来比较无变化，血流较原来稀疏，右卵巢囊肿（黄体可能），11月12日血β-hCG1.95ng/ml，已属于正常值范围，11月14日肿瘤医院会诊，同意诊断为绒癌，并嘱继续化疗，予MTX15mg静滴，KSM400μg静滴。11月17日血β-hCG1.5ng/ml，11月20日开始第2次化疗，方案同前，化疗期间仍有少许暗红色阻道分泌物，11月24日血β-hCG0.31ng/ml，正常;11月26日MRI:子宫前壁峡部占位23mm×28mm，符合绒癌表现，12月4日B超:子宫前壁峡部浸润区较前缩小，12mm×16mm×16mm，血流稀少。于12月9日、12月30日、1998年1月20日、2月9日分别行第3～6次化疗，其间血β-hCG均正常，B超示病灶明显缩小，无血流引出，2月11日MRI示:子宫峡部病灶10mm×15mm左右较前明显缩小，拟继续予以化疗，但患者拒绝，鉴于患者血β-hCG已经连续多次正常MRI及B超均提示病灶明显缩小，且无血流引出，故于门诊随访患者系外地人，后失访。
例2，患者，39岁，结婚12年未避孕，未怀孕。曾多次就诊于我院及外院，属病因不明性不孕，经各种中西医治疗无效。于2002年6月22日外院行IVF-ET（LMP:2002年6月8日），停经36天尿HCG（+），后每天予黄体酮40mg肌肉注射2次，持续治疗3个月。早孕反应不明显，孕4月自觉胎动，后到我院建卡产检，5次，2002年10月16日B超示:单胎臀位，胎盘I级，妊娠合并子宫肌腺症，左卵巢实质性块59mm×61mm×62mm，建议复查。2003年1月3日孕29 +4 周时B超示:单胎，横位，胎盘I级，为 中央型前置胎盘，胎儿大小正常，脐血流指数正常，子宫近颈管后方中等回声实质性块48mm×76mm×48mm，来源待查，双卵巢无明显显影。遂于1月8日入院进一步诊治。入院后加强孕妇及胎儿监护，经过良好，1月27日及2月10日两次B超仍显示子宫近颈管后方中等回声实质性块约50mm×60mm×70mm，来源待查，双侧卵巢无法显示。2月14日上午NST正常，患者下午17:30突然于晚饭后呕吐一次，为胃内容物，伴弱宫缩，立即行NST，示胎心基线110次/min宫缩频繁，术前再次B超检查:未见心血管搏动，遂即刻行剖宫产术，术中见:腹腔内不凝血约200ml，色暗红，子宫表面炎性渗出，子宫下段见曲张血管，子宫后壁与左卵巢肿块粘连，大小约3mm×4mm×7mm，见一破口，有活动性渗血，右侧附件及左侧输卵管外观正常，遂行剖宫产术及左卵巢肿块剥除术，娩一死胎，女性，体重2990g，剥出的卵巢肿块送病理（因系晚上，未行快速冰冻病理检查），2月18日病理报告为:左卵巢透明细胞癌。3月31日B超示:子宫后壁回声乱，血流丰富，低阻双卵巢实质性块，血流呈低阻，患者现健在，已行数次化疗。
2 讨论
IVF-ET作为治疗不孕症（尤其是输卵管性不孕）的一种方法，从第1例的出现到现在的普及经历了20余年的时间。IVF-ET确实解决了许多不孕患者的妊娠问题，为家庭和睦、社会安定作出了重要贡献。但同时，IVF-ET所带来的许多副作用也随着IVF-ET人数的增多而逐渐显现出来，如多胎妊娠、异位妊娠、卵巢过度刺激综合征（OHSS）等，引起了医学界的广泛重视，而对于IVF-ET与妇科肿瘤，由于报道甚少，未引起大家足够的重视。而通过对本文2例妇科肿瘤的分析，笔者有如下体会。
2.1 受精卵体外培养的安全性 正常的受孕过程为一自然的生理过程，完全发生在女性的生殖道中，在体内激素水平变化的精确调节下，整个过程（精子穿透宫颈粘液→精卵相遇、受精→受精卵转运入宫腔→着床）得到顺利完成。而对于IVF-ET患者，就存在相当多的人为干预:应用克罗米芬或HMG募集卵子、经阴道或经腹取卵、卵子和精子的体外培养、体外受精和受精卵的培养、胚胎转移至宫腔等。尤其是体外培养，因为培养基的成分毕竟不同于生理性体液，而且体外的温度、湿度、放射、电磁等各种因素对于脆弱的精/卵来讲不啻为严峻的考验，很可能导致细胞畸变。例1中的患者既往无妊娠史，于IVF-ET后发生绒癌，估计可能是由于体外的某个环节失控导致精/卵发生异常，着床后有的胚胎的绒毛细胞发育不良，导致流产，而有的胚胎的绒毛细胞发生异常突变、增殖，最终导致了绒癌的发生，也就是有了学者提出过的“直接绒癌”（ab initio）概念，当然，继发于流产的可能也不能除外;国内尚未见报道，国外学者有类似的两例报道 ［1，2］ ，故IVF受精卵体外培养的安全性有待进一步研究。
2.2 卵子募集与卵巢癌的关系 卵巢癌发生原因复杂多样，遗传、环境、内分泌等因素都有直接或间接的影响。在IVF-ET中，卵子募集需要在短期内应用大量的促性腺激素，卵巢上皮作为促性腺激素的受体，在激素的作用下发生程度远超过正常的增殖，颗粒细胞可因有丝分裂过度而发生恶变。Fishel等发现，用hMG治疗1个月经周期中，卵巢的排卵数相当于自然月经周期2年所产生的量 ［3］ 。而口服避孕药或多次妊娠可抑制排卵及减少卵泡发育，进而减少卵巢皮质的破坏而降低卵巢癌的发生率。文献报道IVF所致卵巢癌的病理类型表现多样，Venn通过对29，700名IVF患者的回顾性研究发现 ［4］ ，卵巢癌中浆液性癌4例，粘液性癌1例，浆/粘液混合性癌1例，子宫内膜样癌3例，透明细胞癌2例，不明类型1例，本例为透明细胞癌。
2.3 临床特点及经验教训 促排卵药物的大量应用可使卵巢上皮持续过度增殖，可能加速原有肿瘤的生长及恶化，从而使得IVF-ET后发生的妇科肿瘤较难诊断:因为促排卵治疗使得患者的卵巢体积一般都大于正常 ［5］ ，且部分患者还会出现腹水，我们 通常都会想到OHSS的存在而忽视相对少见的卵巢肿瘤;对于IVF-ET后发生的异常阴道流血，我们除了想到流产、异位妊娠这些常见的并发症外，也应及时结合血β-hCG、B超及胸片等排除绒癌的发生，从而做到及早发现和处理。同时，我们也必须认识到，IVF-ET引起的妇科肿瘤毕竟少见，我们不能因噎废食，对IVF-ET持否定态度，而是在行IVF-ET术前对患者的解释工作要全面，对包括妇科肿瘤在内的IVF的并发症都应向患者一一讲明，使其对可能发生的情况有充分的认识和思想准备，想到知情选择;在IVF-ET术后对各种异常情况要有足够的警惕，做到肿瘤病人的及时发现和治疗，不漏诊、不贻误病情，而如果发现太晚，由于妊娠期生殖系统的血供非常丰富，肿瘤可能会进展迅速，从而严重影响母儿的预后。
参考文献
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作者单位:200040上海市第一妇婴保健院
（收稿日期:2004-07-01）
（编辑海 霞）