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糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)重要的微血管并发症，若不积极治疗，最终进展为终末期肾病(ESRD或ESRF)。在西方国家，DN居ESRD原发疾病之首，约占25%～42％，我国DN约占ESRD的6%～10%［1，2］。由于晚期DN的预防与治疗相当困难，所以从DM早期开始，有效防治DN的发生和发展已成为一项重要任务。
在实际的临床工作中，防治DN进展的主要措施有：低蛋白饮食(LPD)，戒烟，控制血糖，控制血压，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，另外他汀类降脂药，抗氧化剂、噻唑烷二酮、内皮素拮抗剂，蛋白激酶Cβ抑制剂亦被认为有一定的肾脏保护作用，基因治疗、干细胞移植亦给糖尿病肾病带来新希望。现就有关内容综述如下。
1 LPD的治疗
肾病患者尿蛋白排泄量与蛋白质摄入量密切相关。大量蛋白尿可导致肾小球内高压、高灌注及高滤过，促进肾小球硬化；滤过的蛋白质(包括补体及生长因子等)及与蛋白结合的某些物质(包括脂质及铁等)被肾小管重吸收后，可活化肾小管细胞，释放致病因子(如转化生长因子B等)促进肾间质纤维化。LPD减轻了蛋白尿，故能延缓肾损害进展［3，4］。2003年初美国糖尿病协会(ADA)建议从DN临床期开始LPD治疗：肾功能正常的病人，蛋白质摄入量为0.8 g/（kg·d）；GFR下降后，蛋白质摄入量进一步减至0.6 g/（kg·d）［5］。因此，LPD可以明显降低尿蛋白排出率及肾小球滤过率(GFR)［6］，必要时服用或输入必需氨基酸，对已有高血压和水肿者应限制钠的摄入，延缓肾功能的恶化。
2 戒烟
吸烟的2型糖尿病（T2DM）患者比不吸烟者更有可能出现微量白蛋白尿，且进展为ESRD的速度也是不吸烟患者的2倍［7］。由此可见吸烟对DN的危害已经非常明显，但这一危害仍没有被广大的DM患者所了解。
3 纠正脂代谢紊乱
降低胆固醇可减少尿蛋白排泄率、延缓肾小球硬化的发生和发展。成人DM患者理想的总胆固醇（TC）<4.5 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)<2.5 mmol／L，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)>1.15 mmol／L，甘油三酯(TG)<1.5 mmol／L。ADA将LDLC作为调脂治疗的首要目标［8］。由于LDLC占TC的60％～70％，随着LDLC的降低，TC也可降至目标水平。对于调脂药物的选择，多数学者主张首选他汀类药物，最近的研究发现，他汀类药物不仅能直接抑制肾小球系膜细胞TGFβ1的表达［9］，还可减少纤维连接蛋白、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原蛋白的生成［10］，这对评价和理解其肾脏保护作用有重要帮助。也有实验和临床研究认为，他汀类药物可通过三磷酸鸟苷(GTP)酶/P21信号通路的调节来防止高血糖诱导的增殖作用，对早期DN产生有益的作用［11］。以TG增高为主者，应首选贝特类药物。但其不能用于严重肾衰竭的患者。他汀类药物与贝特类药物联合应用会增加肌溶解的危险性，应尽量避免两者联用。
4 严格控制血糖
糖尿病控制和并发症防治试验(DCCT)和英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)分别验证了DM患者胰岛素强化治疗控制血糖接近于正常水平，HbA1c<7.5%，可使微血管并发症发生率下降35%～70%［12］。在降糖药的选择上应尽量减轻肾脏负担，为避免药物蓄积，肾功能中度以上损害者，磺脲类药物要慎用，以选用非磺脲类促胰岛素分泌剂为宜。有明显DN者，最好选用胰岛素治疗，不仅降糖效果好，其副作用亦较口服降糖药少，还可改善肾脏供血、再灌注，预防和缓解ESRD的发生［13］。必须注意：肾功能不全时肾脏降解胰岛素减少，且胰岛素敏感性增加，胰岛素用量会有所减少，应根据血糖和肌酐清除率调整剂量，防止低血糖的发生。严重肾功能衰竭者宜采用短效胰岛素治疗。有少数患者即使停用一切降糖药物，血糖也不会明显高于正常水平。因此，对老年患者和已有肾衰竭的患者应当放宽血糖控制标准，并经常监测血糖。
对新诊的DM患者早期用胰岛素强化控制血糖可明显减轻高糖毒性和脂毒性，抑制炎症反应，保护胰岛B细胞功能，进而缓解病情，降低慢性并发症的发病危险。但是，人们也注意到在一些血糖控制良好的患者中同样能发生DN，并且进展至ESRD。该现象也提示，在严格控制血糖的同时，还应设法在导致细胞损伤的分子途径上采取一些措施加以阻断和干预。胰岛细胞移植和干细胞移植在DM治疗中的潜力也越来越受到人们的关注。最近的组织培养实验表明，细胞外糖的浓度对肾细胞的生长及细胞外基质的代谢起到重要作用［14］。
5 控制高血压
UKPDS研究表明将DM患者的收缩压从154 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至144 mmHg，可以使蛋白尿的发生率下降30%［12］。对伴高血压的DN患者血压要求控制在130/80 mmHg以下。如果伴明显蛋白尿和(或)肾功能损害者，血压力求控制在125/75 mmHg以下。DN患者高血压的治疗要达到上述标准往往需要多种药物的联合应用。
5.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 近年研究表明，ACEI不仅具有良好的治疗高血压的作用，且能使DN患者尿蛋白排泄减少，保护肾功能，是目前首选的降压药物。ACEI对肾脏的保护作用并不依赖于其降压作用，对于正常血压伴有微量白蛋白尿的T2DM患者，安慰剂对照试验研究发现依那普利可以减缓尿白蛋白排出率的增长［15］。Veelken等通过对2504例T2DM患者的观察，认为ACEI对于控制病人的血压，改善糖代谢，改善心功能、肾功能，都有明显的作用［16］。由于血管紧张素转换酶（ACE）特异性不高，除了裂解血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)外，还可参与缓激肽、P物质、神经肽的代谢，因此，ACEI还可引起由这些物质介导的咳嗽和血管神经性水肿等不良反应。
5.2 血管紧张素受体拮抗剂(ARB) ARB是选择性的血管紧张素Ⅱ-1(AT1)受体拮抗剂，和ACEI具有相似的降压作用。但ARB的耐受性更好、不良反应少。与ACEI相比ARB有如下优点:（1）在AT1水平上起拮抗作用，保证更完全有效的阻断AngⅡ；（2）只阻断AT1受体，保留了AT2受体激活而产生的血管舒张、抗细胞增生，利尿钠，产生血管扩张因子等有益的功能；（3）不引起前列腺素的合成或阻断缓激肽的代谢，不会因缓激肽在局部堆积引起干咳和血管神经性水肿。Renaa研究［17］发现氯沙坦有利于病人的血压控制，降低心绞痛、心肌梗死和脂代谢紊乱的发生率，并能改善DN患者肾脏的最终结局。Anderson S［18］等对应用氯沙坦的剂量进行了研究，认为服用氯沙坦100 mg/d比服用50 mg/d有更明显的降低血压和降低微量白蛋白尿的作用。ARB不引起肾小球滤过率（GFR）的下降，在肾病晚期也可以应用，且比ACEI有更好的肾脏保护作用，可更有效延缓DN的发展。
5.3 钙通道阻滞剂(CCB)的应用 CCB在减少尿蛋白方面通常不如ACEI类药物，但可以应用于那些不能耐受ACEI的患者。大致分为两种，即非双氢吡啶类钙离子拮抗剂（nonDCCB）与双氢吡啶类钙离子拮抗剂（DCCB）。NonCCB不扩张入球小动脉，可降低肾小球内压，改善肾小球通透性，减少尿蛋白。而DCCB有较强的扩张末梢血管作用，降压效果较好，但以扩张入球小动脉为主，增加肾小球内压［19］。目前应用最多的就是DCCB，尽管有些临床实验显示nonDCCB也有降低尿蛋白作用，但它降压的作用逊于DCCB，而且也未显示具有降低GFR的下降速度的功效，因此更多的是用于一些心律失常的治疗。T2DM和肾病的患者应用CCB时要特别注意其心血管功能的变化，因为CCB对心脏有一定的抑制作用。
5.4 利尿剂 既往观点认为利尿剂能够影响糖脂代谢，且降低胰岛素敏感性，不作为一线降压药，根据目前研究，利尿剂和ACEI联用，不仅可有效降压且能减少药物副作用［20］。
5.5 受体阻滞剂 α受体阻滞剂可通过扩张血管达到降压作用。有学者认为，它还可以促进细胞内葡萄糖氧化作用，降低胰岛素抵抗。α-受体阻滞剂不影响糖、脂代谢，DN患者血压较顽固时可以使用。但应注意初次应用时可引起体位性低血压，特别是已合并有植物神经功能紊乱的DN患者。因此首次服药时最好暂停其他降压药，并在睡前服用。小剂量β受体阻滞剂并不影响糖代谢和脂代谢，也不会产生高胰岛素血症，反而具有保护心脏、避免心血管事件的发生、降低心梗患者病死率的作用。ADA的治疗指导中把利尿剂和受体阻滞剂列入一线用药［5］。
6 药物治疗的展望
6.1 限制高级糖基化终末产物(AGE)的形成和摄入 研究最多的AGE抑制剂是氨基胍［21］，它可阻断从Amadori产生到AGE的转化，还能改变生长因子的基因表达，抑制促生长因子的产生。动物实验表明，磺胺噻唑衍生物OPB-9195可抑制AGE引起的交联以及AGE的形成［22］；溶菌酶也可通过减弱AGE的作用而减轻肾脏的损伤［23］。
6.2 醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶抑制剂可避免山梨醇在组织和细胞中堆积，防止肾小球的高滤过状态。目前在临床上使用的Tolrestat已见到一定疗效［24］。
6.3 基因治疗 由于TGFβ在DN的形成中发挥重要的作用，因此有学者提出用基因治疗拮抗TGFβ。Yoshitake等在STZ诱导的糖尿病大鼠发病7天后，用AVJ脂质体为载体将TGFβⅡ/Fc嵌合体转染入糖尿病大鼠骨骼肌，发现转染14天后，肾小球TGFβ的mRNA及肾小球肥大明显下降。基因治疗将为DN的治疗开辟一条新途径。
6.4 促生长细胞因子抑制剂 如TGFβ拮抗剂［25］、钠-葡萄糖共转运因子抑制剂(SGLT)［26］等对于减轻高血糖导致的肾脏病理改变，减少尿蛋白排泄起到一定作用，但多处于动物实验或临床试用阶段，其长期效果还有待于进一步观察。
6.5 抗凝药物、抗氧化剂治疗及促生长细胞因子抑制剂的使用。国内用潘生丁治疗蛋白尿取得了较好的近期疗效。国外发现DM患者用脂质前列腺素E1(Lipo PGE1)治疗4周后，尿白蛋白排泄量减少
［27］。
6.6 干细胞移植 干细胞移植治疗DM已有报道。利用自体骨髓干细胞或胚胎干细胞诱导分化为多功能干细胞种植于肾脏，使其继续分化为肾实质细胞，重建肾单位。这项新技术部分环节的机制还不十分明确，尚有待进一研究探讨。
7 肾衰竭时DN的治疗
肾衰竭时患者常常伴有代谢性酸中毒，可选用碳酸氢钠或枸橼酸钠。由于DN伴肾衰竭时贫血出现较早，促红细胞生成素(EPO)的合理使用是重要的。对于已进入ESRD的患者提倡尽早进行透析治疗［28］。血液透析与腹膜透析的长期生存率相近，前者利于血糖控制，透析充分性较好，但动静脉内瘘难建立，透析过程中易发生心脑血管意外；后者常选用持续不卧床腹透或循环持续腹透，但以葡萄糖作为渗透溶质使患者的血糖水平难以控制，并导致肥胖。目前仍有许多学者在寻找渗透溶质替代物，如甘油、氨基酸、木糖醇、明胶、多糖类物质等，皆由于副作用大或成本高等因素而未能推广。随着组织配型技术的进步、排斥反应免疫学机制研究的进展和新型免疫抑制剂以及淋巴细胞单抗的问世，器官移植出现了一个新的飞跃，因为肾移植具有生存时间长，死亡率低和对肾脏病变解决彻底等优点［29］。肾移植经验的成熟，推动了胰、肾器官等联合移植的发展，使DN尿毒症患者原发病得到治疗，同时保护了移植肾免遭与自体肾一样的病理性肾损害。
总之，DN是DM的一个严重并发症，严重地威胁着人类的健康，目前还有许多机制不太明了，也没有较理想的治疗药物。除了上述治疗外，还应该提高对DN的早期诊断能力。只有早期给予有效的干预措施，才能更好地防止DN的发生，提高DM患者的生活质量。
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作者单位： 266071 山东青岛，青岛市内分泌糖尿病医院，潍坊医学院研究生培养基地
(编辑：宋 青)