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眼咽肌型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy，OPMD)是一种原发于肌肉的遗传性变性疾病，为进行性肌营养不良（progressive muscular dystrophy，PMD）的一种特殊类型，主要临床特征为缓慢进展的眼外肌和吞咽肌麻痹，临床较少见。本文报告1例经病理确诊的OPMD患者，有关资料如下。
1 临床资料
患者，女，44岁，双侧眼睑下垂伴言语不清3年余，左手麻木6个月入院。患者入院前3年余无明显诱因渐感双侧眼睑下垂，睁眼费力，时轻时重，并伴言语含混，无视物模糊，无复视，无肢体活动障碍，近6个月感左手麻木，曾在某医院按重症肌无力治疗，未见明显疗效。既往体健，直系亲属无类似病史。入院查体：BP 120/80 mm Hg，神智清楚，构音障碍，双侧眼睑轻度下垂，眼球活动可，双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，咽反射正常，四肢肌力Ⅴ级，双侧腱反射对称，双侧深浅感觉对称，无锥体束征，心肺腹无异常。实验室检查：肌酸激酶1077 u/L，乳酸脱氢酶291 u/L，α-羟丁酸脱氢酶235 u/L，肌电图检查大小鱼际肌、四肢肌及舌肌示肌源性损害。病理检查：左小腿腓肠肌活检，可见肌纤维肥大伴肌核细胞增生，部分肌纤维萎缩变性，部分肌浆内可见空泡，大小不等，空泡内有嗜碱性包含物，伴间质脂肪细胞浸润。未行电镜检查。病理诊断:眼咽肌型肌营养不良(OPMD)。
2 讨论
1868年，von Graefe首先报道了1例“进行性眼外肌麻痹”的患者，但直到1962年Victor才认识到“进行性眼外肌麻痹”与“咽部无力”有唯一的相关性，并把这种临床症状命名为眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy OPMD)。目前，OPMD被认为是常染色体显性遗传性疾病，也有散发病例，此病在世界各地均有发现。到现在，国内仅有41例确诊的OPMD患者［1～4］，现结合本例资料进行讨论。
2.1 临床表现 OPMD是一种晚发的、常染色体显性遗传性疾病，患者常隐袭起病，首发症状为上睑下垂和眼球运动障碍，双侧对称，偶有不对称者，逐步出现吞咽困难、轻度面肌力弱、咬肌无力和萎缩、构音不清等。结合国内报道的病例，我们发现所有患者均以眼睑下垂为首发症状，常伴有吞咽困难、构音障碍和眼球运动障碍，晚期渐出现近端肢体无力、肌肉萎缩和异常步态等。国内报道的病例中，发病年龄最小的仅为8岁，最大的为55岁，平均31.5岁，较国外报道的为低，男性患者似乎更多一些，国内现无OPMD的大规模流行病学资料。肌电图检查阳性率较高，符合肌源性损害表现，肌酶可轻度增高，见表1。表1 国内41例OPMD患者临床表现症状/例数
2.2 分子遗传学 早在1995年，Brais等［5］将OPMD位点定位于染色体14 q 11.2 q 13上。现代研究表明，OPMD是由于PABPN1（polyadenylate binding protein nuclear 1 gene）发生突变所引起的。PABPN1基因长2.4 Mbp，是mRNA翻译过程中的一个核苷酸，负责把多聚腺苷酸尾巴加到新转录的mRNA上。突变发生于该基因的第一个外显子上，由于基因突变使染色体在减数分裂和有丝分裂期异常扩增了GCG三核苷酸。由于GCG编码为丙氨酸，导致PABPN1蛋白N端形成多个丙氨酸，在正常的(GCG)6上增加了2～7个GCG重复序列，因而成为(GCG)8～13，其中以（GCG）9的出现率为最多，且以具有（GCG）9重复序列患者的症状最重［6］。但最近的研究还发现，有些患者中的遗传基因型不是GCG，而是GCA，说明OPMD具有广泛的遗传异质性，故有些作者用不对等交换（unequal crossing-over）而不是滑移复制（replication slippage）来解释OPMD的发病机制［7］，但这一机制并不能解释所有的发病过程［4］。
2.3 病理表现 OPMD患者大部分随意肌均可受累，但是病理改变主要在眼外肌、舌肌、吞咽肌及眼睑肌。PMD患者肌肉基本病理改变是肌纤维坏死和再生，肌膜核内移，出现肌细胞萎缩与代偿性增大相嵌分布典型表现。光镜下可见肥大肌细胞横纹消失，呈玻璃样变；坏死肌细胞出现空泡增多、絮样变性、颗粒变性和吞噬现象，间质内可见大量脂肪和结缔组织增生［8］。在OPMD患者中，除有以上的PMD普通病理表现外还具有OPMD所特有的改变，那就是在电镜下有核内包涵体（intranuclear inclusions，INIs)的形成。INIs的成分包括突变的PABPN1基因表达后的蛋白产物、泛素、蛋白酶体亚单位、热休克蛋白40、70(HSP 40、70)、Ski作用蛋白(ski interactingprotein，SKIP)和多聚腺苷酸mRNA［9］。在OPMD患者肌肉活检中用免疫组化法能发现PABPN1基因在INIs中染色，表明这一基因在OPMD的发病过程中起着非常重要的作用。Scheuermann等［10］在体外培养中还发现与PABPN1结合的L型多聚丙胺酸的扩展，可导致与INIs类似的纤维形成，这种纤维具有类淀粉样纤维的特性，在结构上是非平行的β-片层结构。Shinchuk等［11］则推测聚稳定的丙胺酸的扩展可形成β-片层核心结构，这种结构介导突变基因的分子间联系，从而导致INIs的形成。Fan等［12］在2001年进一步证实了OPMD是由于PABPN1基因突变所导致的后果，他们在体外研究中发现，如果去除6～8个丙氨酸可使突变的PABPN1聚集钝化，防止核内蛋白的聚集，从而阻止INIs的形成，并能显著地降低细胞的死亡。
2.4 治疗 到目前为止，对于OPMD的治疗仍然没有特效的方法。有几种OPMD的转基因动物模型已经制作出来，这为研制针对OPMD的药物带来了希望。Davies［13］等用OPMD转基因鼠研究发现，在疾病开始阶段使用强力霉素（doxycycline），通过降低核内蛋白的聚集可减轻转基因鼠的症状。而Verheesen P［14］等提纯出一种叫做VHH的单区域抗体，它能识别PABPN1上的不同表位，并能减少已经存在的核内蛋白的聚集。海藻糖（trehalose）可减轻Huntington病人的症状，基于OPMD的发病机制类似于Huntington病，Davies［15］等用转基因鼠做实验，发现海藻糖亦能降低核内蛋白的聚集，减轻突变PABPN1的毒性，从而使OPMD转基因鼠的症状好转。目前，这些基础研究仍处于探索和试验阶段，过渡到临床应用阶段还有很长的一段路要走。
【参考文献】
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10 Scheuermann T，Schulz B，Blume A，et al.Trinucleotide expansions leading to an extended poly-L-alanine segment in the poly(A) binding protein PABPN1 cause fibril formation.Protein Sci，2003，12(12):2685-2692.
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12 Fan X，Dion P，Laganiere J，et al.Oligomerization of polyalanine expanded PABPN1 facilitates nuclear protein aggregation that is associated with cell death.Hum Mol Genet，2001，10(21):2341-2351.
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14 Verheesen P，de Kluijver A，van Koningsbruggen S，et al.Prevention of oculopharyngeal muscular dystrophy-associated aggregation of nuclear poly A-binding protein with a single-domain intracellular antibody.Hum Mol Genet，2006，15(1):105-111.
15 Davies JE，Sarkar S，Rubinsztein DC.Trehalose reduces aggregate formation and delays pathology in a transgenic mouse model of oculopharyngeal muscular dystrophy.Hum Mol Genet，2006，15(1):23-31.
作者单位：066200 河北秦皇岛，秦皇岛市工人医院神经内科