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【摘要】 目的 观察慢性心力衰竭(CHF)患者外周血炎症细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、纤维蛋白原(FG)、超敏C-反应蛋白(hsCRP)水平变化及其与心衰严重程度的相关关系。方法 选择60例CHF患者为病例组，包括冠心病30例，高血压性心脏病14例，心肌病16例(扩张型心肌病10例，肥厚型心肌病6例)。另外选择40例年龄、性别与病例组相匹配的健康受试者作为对照组。所有受试者均测定外周血IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平、血脂，同时询问吸烟史、高血压病史及糖尿病史。CHF患者评估NYHA心功能分级并测定左室射血分数(LVEF)。结果 CHF患者外周血炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平显著高于对照组(P＜0.01)；不同病因心衰患者间IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCR水平差异无显著性(P＞0.05)；IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平与NYHA心功能分级呈显著正相关(P＜0.05)，与LVEF呈显著负相关(P＜0.05)。结论 CHF患者外周血炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平显著高于对照组，与NYHA心功能分级呈显著正相关，与LVEF呈显著负相关，与CHF的发生机制有关。
【关键词】 心力衰竭；细胞因子；心功能
Concentrations of serum cytokines in the patients with chronic heart failure and their relationships with severity of chronic heart failure
LI Zhi-qiang, HUANG Bo, HU Chun-yan, et al.Department of Cardiology, Nanhui Central Hospital, Shanghai 201300,China
［Abstract］ Objective To investigate the concentrations of serum cytokine interleukin-1-beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), fibrinogen (FG) and high sensitive C-reactive protein (hsCRP) in the patients with chronic heart failure (CHF) and whether these cytokines correlates with severity of CHF. Methods Patients group: we studied 60 hospitalized patients with CHF in Cardiology of Changhai Hospital from November 2006 to July 2007. The CHF patients were consisted of 30 patients with coronary artery disease (CAD), 14 with hypertensive heart disease (HHD) and 16 with cardiomyopathy (CM, 10 dilated cardiomyopathy patients and 6 hypertrophic cardiomyopathy). Control group: we selected 40 healthy subjects matched for the age and sex with the patients group. Concentrations of serum IL-1β, IL-6, TNF-α, FG, hsCRP and lipids were measured. Age, sex and prior medical histories including hypertension, diabetes mellitus and smoking status were obtained in all subjects. NYHA cardiac functional grading and left ventricular ejection fraction (LVEF) were evaluated in CHF patients. Clinical parameters and the concentrations of serum cytokines were compared statistically between the CHF group and the controls. Results The concentrations of serum IL-1β, IL-6, TNF-α, FG and hsCRP in CHF group were significantly higher than those in controls (P＜0.01). No differences were found in these serum cytokine levels between different etiologies of CHF patients (P＞0.05). The concentrations of serum IL-1β, IL-6, TNF-α, FG and hsCRP in CHF group were positively correlated with the NYHA cardiac functional grading and negatively LVEF (P＜0.05). Conclusion Increased serum cytokine levels are positively correlated with the NYHA cardiac functional grading and negatively with LVEF. They play important roles in the pathogenesis of CHF.
［Key words］ heart Failure; cytokine; cardiac function status
慢性心力衰竭(CHF)目前被视为神经激素系统起主要作用的疾病，其发生和发展涉及内皮细胞损伤、炎症细胞浸润、血管壁退行性变等［1］。因此，炎症与心衰的发生和发展高度相关。目前最广泛研究的炎症细胞因子是白细胞介素，如白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，可介导炎症反应［1,2］，通过复杂的细胞因子网络影响其他细胞因子的合成和功能。研究发现在CHF病患者中炎症细胞因子水平升高［3,4］。但是，CHF患者炎症细胞因子水平与心衰严重程度的相关关系没有研究。本研究的目的是观察不同病因CHF患者外周血炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、纤维蛋白原(FG)、超敏C-反应蛋白(hsCRP)水平及其与心衰严重程度的相关关系。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选取2006年11月—2007年7月上海长海医院心内科住院的CHF患者60例为病例组，男43例(71.7%)，女17例(28.3%)；年龄51～75岁，平均(63.2±5.6)岁，病程1.0～8.5年；其中冠心病(CAD)30例，高血压性心脏病(HHD)14例，心肌病(CM)16例(扩张型心肌病10例，肥厚型心肌病6例)，按NYHA心功能分级Ⅱ级23例，Ⅲ级22例，Ⅳ级15例，剔除肝肾功能衰竭和感染性疾病者。选择同期门诊健康体检者40例作为对照组，其中男27例(67.5%)，女13例(32.5%)，年龄47～71岁，平均(59.8±4.8)岁。
1.2 指标测定 每例受试者均采取肘正中静脉静脉血4ml，IL-1β、IL-6、TNF-α测定采用酶联免疫吸附法(ELISA法)，试剂盒由晶美生物工程(北京)有限公司提供；FG采用凝固法，hsCRP采用速率散射比浊法，试剂盒由德国德灵公司提供；血脂［总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)］以日立公司HITACHI 7600-020自动生化分析仪统一测定，TC、TG采用酶法测定，LDL、HDL采用直接匀相测定法。CHF患者进行超声心动图检查，以Philips公司HP SONOS 5500型彩色多普勒超声诊断仪测定左室射血分数(LVEF)。
1.3 统计学处理 计数资料用百分比表示，计量资料符合正态分布的用平均值±标准差(x±s)表示。两组间均数的比较采用成组t检验，多组间均数比较用方差分析，多组间均数的两两比较用SNK-q检验。计数资料的比较用χ2检验，多个样本率的两两比较用χ2分割法，相关分析采用Pearson直线相关。本研究数据均采用SPSS11.0软件进行统计分析。P＜0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 一般临床资料分析 CHF组高血压病者、糖尿病者、TG显著高于对照组，HDL-C显著低于对照组(P＜0.05或0.01)。见表1。表1 研究对象的一般临床资料注：与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
2.2 不同病因心衰患者的临床资料分析 CAD组年龄、吸烟者、TG显著高于HHD组和CM组，HDL-C显著低于HHD组和CM组；HHD组高血压病者显著高于CAD组和CM组；CM组高血压者、糖尿病者显著低于CAD组和HHD组(P＜0.05或0.01)。见表2。
2.3 CHF组与对照组炎症细胞因子水平的比较 CHF组外周血炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平显著高于对照组(P＜0.01)。见表3。
2.4 不同病因心衰患者间炎症细胞因子水平的比较 不同病因心衰患者间炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平差异无显著性(P＞0.05)。见表4。表2 不同病因心衰患者的临床资料表3 CHF组与对照组炎症细胞因子水平的比较 注：与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01表4 不同病因心衰患者间炎症细胞因子水平的比较
2.5 CHF组中炎症细胞因子与心衰严重程度的相关关系 炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平与NYHA心功能分级呈显著正相关(P＜0.05)，与LVEF呈显著负相关(P＜0.05)。见表5、表6。表5 CHF组中炎症细胞因子与NYHA分级的相关系数表6 CHF组中炎症细胞因子与LVEF的相关系数
3 讨论
心肌细胞凋亡是CHF致病机制中的一个重要因素，CHF时心肌细胞凋亡与心室收缩功能不全、左室重构有密切关系［5］。参与心肌细胞凋亡的调控机制多样，炎症细胞因子是调控机制之一。多种细胞因子与CHF有关，通过免疫、炎症反应参与CHF的病理生理过程。IL-1β表达增加导致心肌细胞Na+-K+-ATP酶的表达下降，并抑制其活性，IL-1β对心肌细胞具有负性肌力作用，能够诱导心肌细胞肥大、表型改变［6］。持续高强度的IL-1β表达除可降低心脏泵功能外，还能促进心肌纤维化［7］。因此，IL-1β与CHF的发生有关。
IL-6能通过其受体耦联蛋白gp130导致心肌细胞肥大［8］。研究表明，IL-6通过显著增加心肌细胞心钠肽和脑钠肽基因表达这一途径促进CHF的发生［9］。而且IL-6水平升高可影响CHF患者自主神经功能［10］。
TNF-α是一个多向性细胞因子，体内除激活的巨噬细胞表达TNF-α外，CHF时衰竭的心肌细胞也可表达TNF-α［1］。TNF-α具有负性肌力作用［11］。TNF-α能加速蛋白合成，减慢分解速度，使肌动蛋白、肌球蛋白合成增加，导致心肌肥厚。此外，TNF-α还可引起左室壁变薄，左室扩大，心室舒张末期内径增大［12］。TNF-α还与心肌细胞凋亡有关［13］，导致心肌细胞总量下降，左室壁变薄、纤维化，左室功能进行性恶化，心室重塑。
CHF存在血栓前状态或高凝状态［14］，可能与CHF时的多种病理因素有关，如心脏的舒缩功能障碍、血流淤滞、组织缺血缺氧、血小板激活、血管内皮细胞损伤等。FG是一个炎症状态的标志物和血栓形成的决定因素。血浆FG水平与心血管疾病的发生、发展及转归关系密切，FG浓度增高是心血管疾病的危险因素［15］，FG的水平与CHF的发病关系密切，有更高水平FG的患者有着更差的预后［16］。
CRP是一种系统炎症反应标志性因子，在CHF、动脉粥样硬化、心肌梗死等心脏病患者血循环中均有升高。CHF时，心肌组织的损伤和坏死，引起局部单核巨噬细胞聚集和激活，IL-6、TNF-α等释放增多，诱导肝细胞合成CRP，并激活炎性细胞，通过直接(浸润、聚集)或间接(产生细胞因子)作用，引起血管内皮细胞损伤，导致心肌细胞缺血、缺氧，从而促进了心功能恶化［17］。同时，CRP能与损伤的细胞膜相结合，激活补体，启动凝血系统，促进血栓形成，使CHF病情加重。hsCRP随着CHF程度的增加显著升高，多元回归分析显示hsCRP升高是CHF患者临床终点事件发生的独立预测因子，并能够为CHF患者提供危险分层［1,4］。
本组研究结果显示CHF患者外周血炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平显著高于对照组，不同病因心衰患者间IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCR水平无显著差别，IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平与NYHA心功能分级呈显著正相关，与LVEF呈显著负相关。结合IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP生物学活性，CHF时循环IL-1β、IL-6、TNF-α、FG、hsCRP水平显著升高可能通过介导心肌细胞肥大、心肌纤维化、负性肌力作用导致心肌收缩功能减退，加重CHF时心脏泵功能衰竭和心室重构，因此与CHF的发生机制有关。
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(编辑：石 岚)
作者单位：1 201300 上海,上海市南汇区中心医院心血管内科 2 200433 上海,第二军医大学长海医院心血管内科 3 200433 上海，第二军医大学卫生勤务学系卫生统计学教研室