寻找长寿基因

        为什么有些人就是比其他人活得更长？是什么原因让他们避免了许多与衰老有关、甚至导致死亡的疾病？是不是某些基因给予了他们帮助？抑或只是他们拥有健康的生活方式。如果基因在这其中扮演一定的角色，又是以什么机制发生作用的？

　　这些问题在美国叶史瓦大学（Yeshiva  University）阿尔伯特·爱因斯坦医学院尼尔·巴齐拉伊（Nir  Barzilai）教授看来，最直接的答案或许就是去问那些百岁老人们。在过去的五年中，他对美国阿什肯纳齐将近1000名犹太百岁老人进行了调查。

　　当被问及他们长寿的原因时，有人说喜欢吃酸奶酪。但是，统计结果显示，喜欢吃酸奶酪的人数比例并不多。

　　而且，让人有些意外的是，这些人也不怎么运动；20％的人吸烟长达几十年，一个105岁的女人吸烟则有90年。

　　这样看来，生活方式应该不是他们长寿的主因。于是，巴齐拉伊和同事们试图从基因上寻找线索。让他们感兴趣的是“玛土撒拉”基因——在对线虫的研究中发现，改变这个基因可以使线虫的寿命延长30％到50％，身材也会变小。

　　玛土撒拉在圣经中是一个非常长寿的牧师，他是亚当与夏娃在该隐之后所生的赛特的后裔，拉麦的父亲，诺亚的祖父，他的子孙包括亚伯拉罕、雅各和大卫。据说，他活了969岁。

　　在3月初的《美国国家科学院院报》（PNAS）上，巴齐拉伊在有关论文中指出，一种存在于这些百岁老人家族中的基因突变，让他们特别长寿，但是个子矮小。



矮个子女寿星

　　为什么选择阿什肯纳齐人，是不是因为他们特别长寿。巴齐拉伊教授对《财经》记者解释说，“其实不是，因为他们遗传上的稳定性，相对容易寻找基因上的规律性，我也是阿什肯纳齐人。”

　　犹太人一般分为东方犹太人和西方犹太人两支，其中西方犹太人即阿什肯纳齐人，他们是中世纪生活在莱茵地区（现德国莱茵河以西）的犹太人的后裔。在中世纪的希伯莱语中，莱茵即被称为阿什肯纳齐，所以阿什肯纳齐犹太人又被称为德系犹太人。

　　10世纪到19世纪的1000年中，阿什肯纳齐犹太人从日尔曼迁徙到匈牙利、波兰、俄罗斯和其他东欧国家。在11世纪，他们仅占世界犹太人口的3％，到1931年，这一比例增加到92％。目前，阿什肯纳齐犹太人占世界犹太人口的80％。全球大约有1000万左右的犹太人，其中500多万在美国，300多万在以色列。

　　尽管散居在世界各地，宗教的限制使得他们与外族很少通婚，所以保持了遗传的长期稳定性。根据对阿什肯纳齐人的Y染色体分析，发现大多数人可以追溯到来自中东的男性祖先。

　　在接受调查的近1000名阿什肯纳齐百岁老人中，他发现了两种基因变异，它们都会在细胞表面上对胰岛素样生长因子（IGF—I）的接受器产生影响。而这种接受器是人体生长和成熟的动力，尤其是在成年阶段。当这种接受器发生错误的时候，将破坏胰岛素样生长因子的结合能力，让人体成熟和老化的过程减速。

　　巴齐拉伊说，IGF—I发生作用的机制是它在血浆中循环，与细胞表面上的接受器结合，然后它向细胞核传递一个信号，比如让它分裂。

　　IGF—I作用机制的破坏，导致的结果有两种，一个是生长迟缓，一个是寿命延长。他们还惊奇地发现，百岁老人的女儿们体内的血浆IGF—I比和她们年龄相当的对照组高35％，说明她们身体需要分泌更多IGF—I以补偿被破坏的作用机制，而且身高平均要比对照组矮2.5厘米。

　　他们后来发现，这种现象发生的原因是这些百岁老人和他们女儿的身体中，编码细胞表面IGF—I接受器的基因发生了变异，让IGF—I无法有效地向细胞传递信号，导致其生长迟缓。这种变异被称为“玛土撒拉”变异。

　　科学家在此前对线虫和小鼠的研究中发现，IGF—I同样可以影响它们的寿命。对线虫来说，长寿的原因是IGF—I激素比较少。而通过破坏IGF—I的作用机制，可以让小鼠寿命延长40％，而且对雌性比对雄性更加有效。

　　而且，IGF—I激素水平同样和狗的身材大小有关，有研究显示，德国牧羊犬的IGF—I水平要比吉娃娃高很多。

　　巴齐拉伊猜测，可能是“玛土撒拉”变异降低了这些百岁老人对IGF—I的反应水平。尽管这些人IGF—I的激素水平并不低，但是他们对此不像普通人那样反应强烈。

　　对阿什肯纳齐百岁老人的研究已经持续多年。几年前，巴齐拉伊和同事发现，这些百岁老人的血液中含有通常见于年轻人和经常锻炼的成年人体内特大脂蛋白颗粒，且其体内一个编码胆固醇酯转运蛋白（CETP）的基因也容易产生突变，从而提高有益胆固醇——高密度脂蛋白（HDL）的水平。

　　而当他们对这些人血液样本所含的阿朴脂蛋白（ApoC-III）突变基因进行研究时，那些具有这些突变基因的老人，其血液内有害的低密度阿朴脂蛋白含量较低，且拥有大型脂类颗粒，罹患高血压的几率较低，对衰老标志之一的胰岛素也具有抵抗力。“最引人注目的”成果是，他们的寿命平均比其他人长四年。  

　　巴齐拉伊说，“了解了这些，我们距离了解为什么有些人比较长寿更近了”。



线虫和酵母菌

　　百岁老人的长寿，是结果而不是答案。答案也许隐藏在他们特别的基因，也许隐藏在特别的环境。要确认基因在生命长度中所起的作用，线虫和酵母菌是科学家最常用的两种模式生物。

　　美国华盛顿大学生化与生理学系资深科学家艾丽卡·史密斯（Erica  Smith）对《财经》记者表示，酵母和线虫一直被用来研究老化现象的生物机制，因为它们的繁殖速度快，生命周期短，所以很容易监测它们生命长度被环境或遗传因素影响的结果。

　　今年3月13日，艾丽卡·史密斯和同事在《基因组研究》上发表文章说，他们发现了线虫与酵母菌共有的25个“长寿基因”，其中，至少15个在人的基因组内存在相似版本。这意味着，科学家有可能借此锁定人体内的基因目标，研究如何减缓人的衰老过程，治疗衰老引发的相关疾病。

　　他们选择了单细胞芽殖酵母和秀丽隐杆线虫为基因分析对象，二者都是衰老研究领域常用的模型生物。从进化史来看，这两种生物之间在15亿年前就已经分化，如此悬殊的进化差距比线虫和人之间的进化距离还要大。

　　“如果我们能找到同时控制这两种生物生命长度的基因，这些基因将很有可能在人类的衰老过程中扮演一定的角色。”史密斯说。

　　同时，因为酵母菌是单细胞生物，线虫是多细胞生物，通过对两者的对比，也可以确定哪些基因是同时控制细胞和组织老化的。

　　在这两种差别很大的生物之间，史密斯和同事们确定了25个可能影响寿命的基因，其中15个在人类中间具有类似的版本。这些基因中的很大一部分是用来控制单蛋白质信号机制的，包括雷帕霉素靶蛋白(TOR)酶，这种酶被认为是和限制饮食有关的。

　　史密斯说，目前有许多证据表明影响IGF—I信号传递机制可以控制生命的长度，同时去乙酰化酶（Sirtuin）类蛋白是另一个例子，而且限制饮食也在多种生物中证实，可能延长寿命和延缓与衰老有关的疾病。

　　70多年前，科学界就发现，如果让老鼠、狗、果蝇等动物保持一定程度的饥饿状态，它们的存活时间要比正常进食的同类多出40％。对于某些生物，这种养生法惟一明显的缺点就是会使之不育。

　　这种现象长久以来被简单地归因于新陈代谢的减缓以及有毒代谢副产物的相应减少。但2001年的一项研究证明这种解释是错误的。实际上，Sirtuin的独特作用导致生命延长。Sirtuin也因此被称为“长寿基因”。

　　Sirtuin蛋白家族中，SIRT1是被研究得较为透彻的一个。它参与多种新陈代谢活动，包括DNA的自我保护和修复，抑制脂质过氧化积累，抑制其他细胞凋亡相关基因的表达等和细胞寿命相关的活动。限制摄入的热量可以加强SIRT1的表达，从而延长了寿命。

　　实际上，SIR是沉默信息调控（Silent  Information  Regulator）的缩写，它的作用在很大程度上是让控制细胞调亡的基因“保持沉默”。比如，酵母的Sirtuin——SIR2在交配型基因沉默、端粒区基因沉默、rDNA沉默中起重要作用。

　　SIR2的变异体存在于从酵母菌到人类等目前所有研究过的生物体中。体内多余的SIR2基因拷贝能够延长酵母菌、线虫、果蝇等多种生物的寿命。而哺乳动物以及人类体内，它的作用可能更加复杂。科学家们猜测，一方面可能是由于参与调节细胞在应激条件下的存活与死亡的平衡，另一方面是参与代谢的调节。

　　目前，很多化妆品，如雅芳、雅诗兰黛和SK-II，都采用某种方式提高Sirtuin的活性，用于延缓皮肤的衰老。



“健康寿命”

　　过去几十年来，人类在了解影响寿命的环境因素上有了长足的进步。在过去15年里，一些遗传因素被发现，但了解尚不足够。

　　“即便了解了所有的基因，我们还需要知道所有相互作用的机制，如它们在哪些组织中起作用，环境因素如何影响这些机制。”史密斯对《财经》记者说。

　　“我不相信会有单一的基因突变或多态性决定百岁老人之所以活那么长。从技术上说，我们还不能改变人类的基因构成，以治疗某种疾病或延长生命。我们还要设法应对逐渐老龄化的人口”，她强调。

　　从目前的研究结果看，环境因素和遗传因素都在生命的长度上有举足轻重的意义。在中国广西巴马，长寿老人有一些共同特点：性生活开始的晚，生育晚；多代同堂，不寂寞；膳食清淡，吃的都是天然食物；住的都是土坯房。

　　在中国，90岁以上的长寿比例是十万分之二。而位于我国的两大世界长寿乡广西巴马和新疆和田，长寿比例分别为十万分之三十五和十万分之六十七。

　　史密斯介绍，日本冲绳人、意大利撒丁岛人，其长寿比例都高于全球平均水平。他们之间的共同点是健康的生活方式，包括饮食和适当运动。

　　“生活方式确实是一个关键的因素，但这不是绝对的，环境因素和遗传因素都有作用”，她指出。

　　史密斯所从事的工作，真正目的是确定哪些基因编码的蛋白可以作为药物，延迟心血管疾病或神经退行性疾病的发生，“我们没必要去延长生命的长度，却可以延长健康的时间。”

　　与史密斯教授共同完成研究的华盛顿大学生物化学家布赖恩·肯尼迪（Brian  Kennedy）表示，他们希望将来通过基因工程方法调控人体内的“长寿基因”，不仅延长人的预期寿命，还能延长“健康寿命”，也就是人的生命中身体健康、不受衰老引起的疾病影响的时间段。

　　他们认为，如果在小鼠的试验中，发现先前确定的15种基因中有可以控制小鼠寿命的，这种基因编码的蛋白就可能成为治疗衰老有关疾病的药物。例如，雷帕霉素已经被美国食品药品监督局认可，可以用来限制雷帕霉素靶蛋白的行为。目前，它已经完成了对多种癌症的测试，在美国国家衰老干预研究所进行测试。

　　而正如史密斯教授所说，从技术上来讲，即便是了解了真正的长寿基因，如何让人长寿将是另外一个更大的问题。

　　巴齐拉伊教授也认为，因为目前的研究对象从受精卵开始就具备了特殊的变异，而导致了延长寿命的结果，所以对药物来说，还不清楚人在后天使用这种药物能否产生一样的结果，也不清楚人是否需要终生使用这种药物才能达到需要的结果。

　　巴齐拉伊教授透露，现在有一种削弱IGF—I机制的药物正在作为抗癌药物进行测试，如果能够设法影响IGF—I的作用机制，或许能延长人的寿命。

　　不过这些距离普通人来说都太遥远。一种对常人很合适的方法，是喝一些红酒。因为有研究发现，红酒中具有一种称为白藜芦醇(resveratrol)的小分子，而它是一种Sirtuin激活剂(Sirtuin-activating  compound，STAC)。对于酵母菌、线虫来说，热量限制和白藜芦醇都可以通过激活Sir2将寿命延长30％，人也不妨一试。