氯氮平所致糖代谢异常患者血清IL-6与HbA1c异常的关系

【摘要】  目的：探讨精神分裂症经氯氮平治疗后血清白细胞介素6（IL-6）变化水平与糖化血红蛋白（HbA1c）异常在糖代谢异常中的相互关系及作用机制。方法：采用酶联免疫吸附法（ELIAS）测定60例精神分裂症患者氯氮平治疗8周前、后IL-6变化及HbA1c，同时记录治疗前、后空腹血糖（FPG）、糖耐量试验（2hPG）结果。结果：治疗后IL-6水平显著升高（t=2.958，P<0.005）, HbA1c异常患者糖代谢异常发生率为26%，远较HbA1c正常者8%的发生率高，差异有统计学意义（χ2=13.5412，P＜0.005）。糖代谢异常患者HbA1c异常与IL-6呈正相关(t=4.6793，r=0.8014)。结论：氯氮平对精神分裂症患者血浆IL-6水平有显著影响，氯氮平所致IL-6升高与HbA1c异常共同构成精神分裂症患者糖代谢异常的危险因素。

【关键词】  精神分裂症；氯氮平；IL-6；HbA1c；代谢异常

　　Relationship between IL-6 and abnormal HbA1c　in clozapine induced abnormal sugar metabolism

　　YANG Bao-chun,WANG Ji-cai,HUANG Sheng-wan，et al

　　(Kunming City Psychiatry Hospital,Kunming 650101,China)
   
　　【Abstract】  Objective:To explore the relationship and the acting-mechanism between the plasma changes of Interleukin-6(IL-6) and abnormal glycosylated hemoglobin(HbA1c) in Clozapine induced Abnormal Sugar metabolism of schizophrenia after clozalpine treatment.Motheds:60 Schizophrenicpatients was determined IL-6 and HbA1c by Enzyme-linked Immunosorbent Assay before and after the study, as the fasting plasma glucose(FPG) and 2-hour plasma glucose in the oral glucose tolerance test (2hPG).Results:After 8 weeks all of the levels of IL-6 became more higher（t=2.958，P<0.005）;The rates of abnormal sugar metabolism is 26% in abnormal HbA1c higher than the 8% in normal, it is statistic difference（χ2=13.5412，P＜0.005）.There was significant consistent between IL-6 and abnormal HbA1c (t=4.6793，r=0.8014).Conclusion:Clozapine has significant influence on the plasma IL-6 in Schizophrenia, clozapine induced IL-6 increase and abnormal HbA1c may be the risk factor of abnormal sugar metabolism in Schizophrenia together.
   
　　【Key words】  Schizophrenia; Clozapine;Interbleukin-6;HbA1c;Abnormal sugar metabolism
   
　　近年许多研究指出，精神分裂症患者存在自身免疫异常［1］，其血浆IL-6水平较正常人显著升高［2］，氯氮平治疗后IL-6升高更加明显，且与剂量呈正相关，与病程无关［3］，较其他抗精神病药更易引起糖代谢异常［4］。另有研究指出，糖化血红蛋白（HbA1c）异常者可能是抗精神病药诱发糖代谢异常的高危人群［5］，而HbA1c作为检验糖代谢异常较稳定、敏感的指标正逐步得到应用。本研究拟探讨精神分裂症经氯氮平治疗后血清（IL-6）变化水平与HbA1c异常在糖代谢异常中的相互关系及作用机制。

　　1  对象和方法

　　1.1  研究对象  共60例，均为2006年7月～2007年8月在我院住院的患者，均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版精神分裂症的诊断标准，阳性与阴性症状量表(PANSS)评分>60分。年龄18～50岁，平均（24.42±4.16）岁；其中，男40例、女20例，平均病程(17.42±11.06)个月。未经治疗或至少两周内未服用抗精神病药，排除有严重躯体疾病、内分泌疾病、过敏、激素治疗史、免疫制剂治疗、近期内进行预防接种以及妊娠或哺乳期妇女。空腹血糖（FPG）值<6.0mmol/L，糖耐量试验（OGTT）2h血糖（2hPG）值<7.8mmol/L，均正常。HbA1c值＞6%为异常共14例，HbA1c值＞6%为正常共46例。两组年龄、性别、病程无差异（P＞0.05）。入组时受试者或监护人知情同意。

　　1.2  方法

　　1.2.1  给药方法  均单一应用氯氮平治疗，开始剂量25～50mg/d，2周内加至治疗剂量，平均剂量范围(489±67)mg/d。

　　1.2.2  样本采集与检测  患者均接受医院常规饮食（总热量约为2 500 kcal/d）。分别于治疗前及治疗第6周末6:30抽空腹肘静脉血2ml，采用全自动生化分析仪检测FPG值、2hPG值。抽取空腹肘静脉血5ml，取血清置-70℃冰箱内保存，待收齐后统一检测，采用晶美生物工程公司提供的IL-6试剂盒,采用酶联免疫吸附法(ELIAS)，严格按照说明书要求操作。计量单位为pg/ml。于治疗前抽取空腹肘静脉血2ml采用微色谱柱—分光光度比色法测定HbA1c值（721分光光度计，西班牙Biosystem公司提供标准质控物：cod·1800）；批内变异度<1%，批间变异度<6%。

　　1.2.3  统计学分析  采用SPSS 10.0统计软件对实验结果进行t检验、χ2检验及相关分析。均数和相关系数分别用x±s、r表示。

　　2  结果
　　
　　2.1  治疗前、后IL-6水平及血糖比较  见表1。由表1可见，经氯氮平治疗8周后，患者血清IL-6水平较治疗前增高，差异有统计学意义；空腹血糖水平治疗前、后差异无统计学意义。

　　表1  氯氮平治疗8周前、后IL-6水平及血糖比较（略）

　　2.2  HbA1c正常与异常组治疗前、后糖代谢指标的比较  表2。HbA1c异常组治疗前、治疗后2hPG均较HbA1c正常组增高，差异有统计学意义。

　　表2  两组治疗前、后糖代谢指标的比较（略）

　　2.3  HbA1c正常与异常组治疗前、后IL-6水平的比较  见表3。经配对t检验，两组治疗后IL-6水平比较差异有统计学意义(P＜0.01)，HbA1c异常组升高明显。

　　表3  HbA1c正常、异常患者治疗前、后IL-6水平的比较（略）

　　2.4  HbA1c异常与氯氮平所致糖代谢异常的关联分析  HbA1c异常组经氯氮平治疗后发生糖代谢异常8例(发生率57.1%),较正常组高(5例，发生率10.9%)，差别具有统计学意义(χ2=13.5412，P＜0.01)。

　　2.5  IL-6与HbA1c的相关性分析  HbA1c异常与IL-6升高呈正相关关系，t=4.6793，r=0.804，0.005＞P＞0.002。

　　3  讨论
    　　
　　IL-6是多细胞产生的具有多种生物活性的免疫因子，是细胞因子网络中的重要成员，参与机体各种生理病理过程，对免疫功能具有重要的调节作用［2］。脑内神经细胞和胶质细胞膜上分布着特异性的IL-6受体，外周循环中的IL-6可通过脑内缺乏血脑屏障的区域进入中枢神经系统产生中枢效应。Naudin等［6］报道，精神分裂症患者血浆IL-6含量高于正常。Maes等［7］认为，精神分裂症患者经非典型抗精神病药治疗，血清IL-6水平较对照组显著增加。Hinze-Selch等［8］报道，氯氮平可促使IL-6增加。石玉中等［3］报道氯氮平促使IL-6升高与PANSS减分率无显著相关。上述研究说明，精神分裂症发病可能与自身免疫有关，本文发现IL-6水平变化与上述结果一致，提示氯氮平除了对D2和5-HT2A受体高亲合力起到治疗作用外，可能还促使血清IL-6水平明显增加，但具体机制尚待进一步探索。
   
　　精神分裂症患者糖尿病的发生率是正常人的2～5倍［9］，而HbA1c异常患者经氯氮平治疗后糖代谢异常发生率明显高于HbA1c正常者［10］。本文结果显示，氯氮平治疗后以2hPG增高为主要表现，而FPG变化不显著，提示氯氮平治疗后糖代谢功能的改变以2hPG增高为特征。这与徐乐平［10］等的研究一致。氯氮平治疗后HbA1c异常组IL-6升高的水平较HbA1c正常组高（差异有统计学意义），且HbA1c与IL-6呈明显正相关。提示精神分裂症HbA1c异常患者糖代谢功能的隐性受损经氯氮平治疗后更加明显。其原因可能有：①糖尿病易患点基因与精神分裂症易患点基因均位于11号染色体短臂上，糖尿病本身即是精神分裂症疾病谱的一个表现，有更高的发病率［11］ 。②与HbA1c的形成有关。HbA1c是血红蛋白A组分的某些结构与葡萄糖的非酶促反应结合而形成的产物。餐后（糖负荷后）血糖升高3～4周后 HbA1c开始相对不可逆的升高。HbA转变为HbA1c后其功能发生明显改变。血红蛋白与2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）的结合减低，血红蛋白对氧的亲和力增高，氧离曲线左移，造成组织缺氧。红细胞中游离的2，3-DPG增加可反馈抑制2，3-DPG的合成。HbA1c的增高和2，3-DPG的减低均可引起红细胞僵硬，使其不易通过微血管。中枢神经系统中星形细胞和小神经胶质细胞等神经营养细胞对缺氧较为敏感，产生较多的肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素2（IL-2）和IL-6等免疫因子，本文结果显示，氯氮平使这种增加更加明显。IL-6参与神经递质的调节，可使海马和额叶前部皮质多巴胺和5-HT功能亢进，但不影响中枢NE的活动［12］。IL-6反过来也可激活星形细胞和小神经胶质细胞，反馈促使其他细胞因子的形成，这种级联作用直接影响DA、5-HT和NE等神经递质及下丘脑-垂体-肾上腺轴的激素，在精神分裂症的发病机制中起重要作用［13］。因此，IL-6不但影响神经递质，还使ACTH和皮质激素升高，引起精神症状和糖、脂代谢紊乱，加重了HbA1c异常者糖代谢隐性损伤。本文也提示，HbA1c异常患者较正常者经氯氮平治疗后更易发生糖代谢异常，且IL-6与HbA1c呈正相关。
   
　　综上所述，本文提示，氯氮平对精神分裂症患者血浆IL-6水平有显著影响，氯氮平所致的IL-6升高与HbA1c异常可能共同构成糖代谢异常的危险因素。建议HbA1c检测应作为氯氮平治疗前的常规检测，以避免引起或加重糖代谢异常。另外，为在HbA1c异常患者中不得已应用氯氮平时合用降低IL-6等细胞因子药物的使用提供了一定的理论依据。

【参考文献】
  　　［1］Kirch DJ.Infection and autoimmunity as etilolgic factors in schizophrenia:A review and reappraisal［J］.Schizophr Bull,1993,19:355-370.

　　［2］ Ganguli R, Yang Z, Shurin G,et al.Serum interleukin-6 concentration in schizophrenia elevaties associated with duration of illness［J］.Psychiatry Res,1994,51(1):1-9.

　　［3］ 石玉中，吕路线，娄百玉，等.首发精神分裂症患者血浆白细胞介素、免疫球蛋白G变化研究［J］.临床精神医学杂志,2003,13(6):340-341.

　　［4］ 林建荣,张 良,彭红军，等.氯氮平、氟哌啶醇和氯丙嗪对慢性精神分裂症患者糖、脂代谢及体质量的影响［J］.中华精神科杂志,2006,9(2):73-77.

　　［5］ 纪菊英,徐乐平,江 莉，等.糖化血红蛋白预测抗精神病药对糖代谢的影响［J］.临床精神医学杂志，2005,15(6):327-329.

　　［6］ Naudin J, Mege JL, Azorin JM, et al. Elevated circulation levels of IL-6 in schizophrenia［J］. Schizophrenia Res, 1996, 20(3): 269-271.

　　［7］ Maes M,Boc chio-Chiavetto L,Bignotti S,et al.Effects of atypicalantipsychotics on the inflamm-atory reponse system in schizophrenic patients resistant to treatment with typical neuroleptics［J］.Eur-Neuropsychopharmacol,2000,10:119-124.

　　［8］ Hinze-Selch D,Becker EW, Stein GM, et al.Effects of clozapine on in vitro immune parameters:a longitudinal study in clozapine treated schizophrenicpatients［J］.Neuropsychopharmacology,1998,19:114-122.

　　［9］ 王 健,瞿书涛.精神分裂症与糖尿病［J］.临床精神医学杂志,2002,12:297-298.

　　［10］ 徐乐平,纪菊英,端义扬，等.糖化血红蛋白异常在抗精神病药诱发糖代谢疾病中的意义［J］.中华精神科杂志,2006,39(1):1-4.

　　［11］ De Hert M,Van Winkel R,Van Eyck D, et al. Prevalence of diabetes，metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia over the course of the illness:a cross-sectional study［J］.Clin Pract Epidemol Ment Health，2006，2:14.

　　［12］ Zalcman S,Greefn-Joknson JM,Murray L,et al.Cytokine-specific central mononamine alterations induced by interleukin-1,-2 and -6［J］.Brain Res,1994,643(1):40.

　　［13］ Muller N. Role of the cytokine network in the CNS and psychiatric disorders［J］.Nervenar Zt,1997,68(1):11.

作者单位：云南省昆明市精神病院，云南 昆明 650101；昆明医学院第一附属医院精神科