糖尿病患者糖化血红蛋白水平与肾脏微血管病变的相关性研究

　　【摘要】 目的 探讨糖尿病（DM）病人糖化血红蛋白（HbA1c）的水平与糖尿病肾脏微血管病变的关系。方法 采用亲和层析法检测糖化血红蛋白（HbA1c）、速率散射比浊法检测尿微量白蛋白（mALB）和β 2 -微球蛋白（β 2 -MG）。结果 当血HbA1c正常时，DM患者尿mALB及β 2 -MG水平与正常人相比无明显差异（P>0.05），但随着血HbA1c水平的增高，DM患者尿mALB及β 2 -MG水平随之明显高于正常人（P<0.01），并随血HbA1c水平的升高呈逐步上升趋势;血HbA1c水平与尿mALB及β 2 -MG水平之间呈明显的正向关系，不同血HbA1c水平患者之间的尿mALB及β 2 -MG水平之间也存在显著差异（P<0.01）.结论 HbA1c水平与糖尿病肾脏微血管病变密切相关，联合检测HbA1c、mALB及β 2 -MG，对于糖尿病肾病的早期预防及诊断有重要意义。

　　Study on correlations between levels of glycated hemoglobin  and microvascular renopathy in diabetics

　　Luo Rong，Li Zhuocheng，Yan Dewen

     Dept of Laboratory Medicine，Dept of Endocrinology，Shenzhen Second People’s Hospital，Shenzhen518029.

　　【Abstract】 Objective To evaluate correlations between levels of glycated hemoglobin and microvascular renopathy in diabetics.Methods Glycated hemoglobin had been determined by affinity chromatography，and urinary microalbumin andβ 2 microglobin had been detected by rate nephelometry.Results When glycated hemoglobin levels were within normal range，there were no differences between levels of patient’s urinary microalbumin，β 2 microglobin and those of control subjects（P>0.05）.But when patient’s glycated hemoglobin levels were above normal range，significant differences could be observed（P<0.01）.There were positive correlations between blood glycated hemoglobin level and levels of urinary microalbumin，β 2 microglobin.There were significantly different levels of uriˉnary microalbumin andβ 2 microglobin among patients with different glycated hemoglobin level（P<0.01）.Conclusion There were close correlations between glycated hemoglobin level and microvascular renopathy in diabetics.Combinˉing determination of glycated hemoglobin，urinary microalbumin andβ 2 microglobin is very important for early prevenˉtion and diagnosis of diabetic renopathy.Key words diabetes glycated hemoglobin urinary microalbumin β 2 microglobin

　　糖化血红蛋白（HbA1c）是临床评定糖尿病病情及治疗预后的重要指标之一，糖尿病肾病是糖尿病（DM）病人常见的并发症.本文联合检测糖化血红蛋白（HbA1c）、尿微量白蛋白（mALB）及β 2 -微球蛋白（β 2 -MG），探讨糖尿病患者糖化血红蛋白水平与肾脏微血管病变之间的关系。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象

    1.1.1 糖尿病组 76例非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者均系本院住院和门诊病人，均按WHO诊断标准确诊，其中男48例，女28例，年龄范围40～67岁，平均51.13岁。根据实验目的及患者的HbA1c实测水平（正常参考范围4.2%～6.0%），将其分为三组:A组:HbA1c在正常参考范围内，HbA1c≤6.0%，25例;B组:HbA1c在正常参考范围上限基础上向上浮动≤3个百分点者，即HbA1c=6.1%～9.0%，35例;C组:HbA1c在正常参考范围上限基础上向上浮动>3个百分点者，即HbA1c>9.1%，16例。

    1.1.2 正常对照组 健康成人共30例，男19例，女11例，年龄范围43～64岁，平均53.62岁。血糖及HbA1c均在正常参考范围内，均排除高血压、糖尿病、心血管疾病及肾脏疾病。

　　1.2 测定方法 （1）糖化血红蛋白测定采用亲和层析法检测，试剂及仪器均由百乐公司提供。（2）尿微量白蛋白（mALB）及β 2 -微球蛋白（β 2 -MG）测定试剂及仪器均由美国贝克曼公司提供。仪器型号为Array360特种蛋白分析仪。

　　1.3 统计分析 所有资料均以均数±标准差（X±s）表示;差异的显著性检验采用t检验进行分析，P<0.05作为显著性界限。

　　2 结果

　　76例糖尿病病人及30例正常人的尿mALB和β 2 -MG水平见表1。结果显示，B、C两组尿mALB和β 2 -MG水平均明显高于正常对照组，差异具有非常显著性（P<0.01），而A组患者的尿mALB和β 2 -MG水平虽有升高，但与正常人比较差异并不明显（P>0.05）。从糖尿病各组间的变化来看，尿mALB和β 2 -MG水平随HbA1c水平的升高而呈逐步上升趋势，各组间差异非常明显，按高低顺序排列为:C组>B组>A组（P<0.01）。提示尿mALB和β 2 -MG水平与血HbA1c水平之间存在着明显的线性关系。表1 糖尿病患者及正常人尿mALB和β 2 -MG水平的变化 （略）

　　3 讨论

　　糖化血红蛋白是血液中的葡萄糖游离醛基与血红蛋白游离氨基间的非酶缩合产物。血红蛋白A分子上潜在的糖化位点为4个多肽链（α2β 2 ）上缬氨酸的N末端以及该肽链上所有赖氨酸的ε-缬氨基，其中最主要的结合位点是β-链上缬氨酸N末端的残基，约60%的葡萄糖结合在该位点。糖化血红蛋白的合成过程是缓慢的，而且是相对不可逆的，持续于红细胞120天生命期中，其合成速率与红细胞所处环境中糖的浓度成正比，因此糖化血红蛋白所占比率能反映测定前1～2个月内平均血糖水平，是反映糖尿病较长时间血糖控制水平的良好指标，为临床评定糖尿病病情及治疗预后提供重要的诊断依据 ［1］  。当机体处于高糖环境时，许多蛋白质由于机体的非酶糖基化反应速率加速，导致这些蛋白质发生不可逆的糖化，且糖化后功能异常（如HbA1c对氧的亲和力降低），在糖尿病的器官损害中起重要作用 ［2］。肾病是糖尿病的常见的并发症，其病理基础是糖尿病人肾脏的微血管病变。当患者长期处于高血糖状态，糖化血红蛋白生成增多，氧合血红蛋白减少，红细胞携氧能力下降，加之血糖升高致使血液粘稠度增加，微血管灌注不良，引起组织细胞缺血缺氧，损伤血管内皮细胞，使其合成分泌血浆内皮素增加，它能使肾血管剧烈收缩，升高肾血管阻力，降低肾血流量和肾小球硬化及肾小球微血管病变，通透性增高，白蛋白漏出，形成蛋白尿。同时肾小管滤过膜富含的结构成分如硫酸肝素糖蛋白、唾液酸糖蛋白等含有大量负电荷，对带负电荷的蛋白通过滤过膜起着排斥作用。肾小球基底膜结构蛋白的非酶糖化可改变硫酸肝素糖蛋白与胶原的亲和力，引起基底膜电荷屏障缺陷，也导致蛋白尿的 产生。正常情况下99.9%的β 2 微球蛋白被重吸收，当糖尿病微血管病变累及肾小管时，肾小管重吸收功能下降，导致尿中β 2 -微球蛋白含量升高 ［1～3］。

    　　本文76例糖尿病患者中，当血HbA1c正常时，患者尿mALB及β2-MG水平与正常人相比无明显差异，但随着血HbA1c水平的增高，DM患者尿mALB及β 2 -MG水平亦随之明显升高，与正常人相比有的统计学意义，并随血HbA1c水平的升高呈逐步上升趋势，血HbA1c水平与尿mALB及β 2 -MG水平之间呈明显的正向关系，不同血HbA1c水平患者之间的尿mALB及β 2 -MG水平之间存在显著差异，表明血HbA1c水平的升高程度与糖尿病肾脏微血管的受损程度之间存在密切的相关性。尤为值得一提的是，本文发现，在DM患者中，当血HbA1c水平在HbA1c正常参考值水平上限的基础上向上浮动≤3个百分点即HbA1c从正常上限的6.0%增高到6.1～9.0%时，mALB及β 2 -MG即呈现出明显升高的势头，仿佛这是一个分水岭，随后在HbA1c高于正常参考值水平上限3个以上百分点即HbA1c达到9%以上时，mALB及β 2 -MG又出现一个更大的升幅，这两次升幅之间在数值上的差异也极为显著，似提示HbA1c水平与mALB和β 2 -MG水平之间存在着明显的线性关系、HbA1c的异常变化是引发糖尿病肾病微血管病变的一个不可忽视的危险因素。本文结果表明，HbA1c水平与糖尿病肾病的微血管病变密切相关，这与全美糖尿病控制和并发症调查结果相似 ［4，5］  ，但国内也有文献报道HbA1c水平与血肌酐无相关性 ［2］，Ladenson则认为，HbA1c与糖尿病微血管病变的关系受血脂、纤维蛋白原、血小板凝聚力及白细胞依附性等多种因素影响，并指出HbA1c水平高低与糖尿病微血管病变之间的确切关系尚未完全肯定 ［6］  。由于本文所分析的病例数尚少，对其间的相关性还有待进一步研究和探讨。

　　参考文献

　　1 张少凌.糖尿病肾病患者糖化血红蛋白的变化.金陵医学院报，1993，6（4）:296-298.

    2 史玉萍.糖化血红蛋白与糖尿病及其并发症的关系.同济医科大学学报，1998，27（4）:328-329.

    3 王怀斌.尿α1-m、β 2 -mRIA对DM早期肾功能损害的诊断价值.放射免疫学杂志，2000，13（1）:44-45.

    4 Report of a WHOconsulation:Definition，diagnosisandclassificationofDiabetesMellitusanditscomplication，WHO/NCD/NCS/1999，31-33.

　　5 Acks DB，Bruns DE，Goldstein DE，et al.Guidelines and recommenˉdations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diaˉbetes mellitus.Clin Chem，2002，48:436-472.

　　6 Ladenson JH，et al.Glycated Hemoglobin and Diabetes:A case and an Overview of the Subject.ClinChem，1985，31（6）:1060.

　　作者单位:518029深圳市第二人民医院检验科（内分泌科）