肺切除术后肺水肿与围手术期用药

【关键词】  肺切除术 肺水肿 围手术期用药

早在1984年，Zeldin首次提出“全肺切除术后肺水肿（post pneumonectomy pulmonary edema，PPE）”的概念［1］。此后文献报道PPE的发生率为5%～15%，病死率50%～100%，肺叶切除亦可出现类似PPE的病生理改变，发生率约1%～7%［2］。可见这一类并发症在肺脏手术并不罕见，对患者的健康和生命造成极大威胁。
   
　　PPE的机制十分复杂：肺组织的切除与损伤造成肺血管床减少、毛细血管通透性增加、淋巴液回流障碍；术中单肺通气及缺血再灌注等因素参与其中；多种病理生理改变共同诱发炎性级联反应，炎性介质释放，通过细胞学及分子生物学效应对肺组织产生损伤［2］。严重的PPE与急性肺损伤（acute lung injury，ALI）难以区分，甚至可达到急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的诊断标准［3］。
   
　　随着人们对上述机制的深入研究及药理学的进展，药物在PPE发病及治疗中的作用逐渐受到重视。围手术期用药多种多样，本文就药物对PPE的影响进行综述。

　　1  麻醉药物的影响

　　1.1  吸入麻醉剂  吸入麻醉剂在经肺脏进行摄取和清除的过程中，影响巨噬细胞、肺泡上皮细胞及肺血管内皮细胞的功能，直接或间接参与炎性介质的形成。吸入麻醉剂是否加重肺水肿的报道不一。Kotani［4］等发现，鼠肺暴露于异氟醚后，来源于肺巨噬细胞的促炎性因子表达增加，其中IL-6、IL-8升高程度明显高于静脉麻醉剂异丙酚。而另有研究认为异氟醚及七氟醚可通过扩张血管及清除氧自由基作用，减轻大鼠缺血再灌注所致肺损伤［5］。新近一项研究发现异氟醚的作用与浓度相关：低浓度的异氟醚（1.0 MAC）具有肺脏保护作用，而高浓度的异氟醚（1.3 MAC）反而增加肺毛细血管的通透性［6］。

　　1.2  静脉麻醉剂  目前公认静脉麻醉剂对肺损伤具有一定保护作用。异丙酚广泛应用于全身麻醉的诱导与维持，还可用于ICU机械通气患者的镇静。其化学结构与苯基类自由基清除剂维生素E相似，也具有与维生素E类似的抗氧化功能［7］。Balyasnikova［8］证实了异丙酚能减轻缺血再灌注所引起的肺内氧化应激反应，肺内皮细胞损伤的改善与血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）释放减少有关。

　　2  围手术期液体管理
   
　　术中单肺通气导致非通气侧缺氧性肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV），氧自由基产生，各种血管活性因子和体液因子释放，并引起血管结构破坏［2］。肺组织的切除及淋巴结清扫则进一步加重血液回流障碍，肺血管压力升高，毛细血管内的水分进入肺间质和肺泡，引起肺水肿及肺损伤。Zeldin［1］于1984年就提出围手术期液体负荷过量可能与术后肺水肿(PPE)有关。有作者发现，术中输液量大于2 L的患者术后肺水肿的发生率增高近3倍［9］；术后第一个24小时内输液量大于3 L者围手术期病死率亦有显著性升高［10］。2007年Alam等发表了一项1 428例患者的大规模回顾性研究，再次证实围术期容量负荷过重是肺癌手术并发肺损伤的独立危险因素［11］。
   
　　羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch）作为血浆代用品近年来发展较快，其具有分子堵漏作用并可抑制炎症介质表达、降低内皮细胞损伤。与林格氏液和明胶注射液相比，羟乙基淀粉能改善肺损伤动物的氧合指数（PaO2/FiO2），并降低血浆中TNF-α水平［12］，后者是全身炎症反应的始动介质，可诱导IL-1β、IL-6、IL-8等细胞因子及黏附分子的瀑布样释放，构成炎性损伤的级联放大效应。另外，内皮细胞损伤后广泛微血栓形成是肺脏手术并发肺损伤的重要病理生理改变，在韩伟光［13］的临床研究中，6%羟乙基淀粉术中输注有利于改善肺手术后微循环状态，这可能也是羟乙基淀粉围手术期肺脏保护作用的机制之一。
   
　　小剂量高渗盐水（7.5 %氯化钠，4 ml/kg）能快速改善血流动力学参数，减轻组织缺氧，而且还能抑制创伤应激状态下的过度炎症反应［14］。目前大部分肺损伤的研究中，高渗盐水的益处是肯定的：急性肺损伤大鼠注射高渗盐水后，BALF中性粒细胞计数及IL-6水平下降，肺组织学损伤减轻［15］。

　　3  PPE的药物预防及治疗

　　3.1  NO及硝普钠  以前认为NO是一种血管内皮衍生性舒张因子（EDRF），是广泛参与生理调节的重要内源性递质。外源吸入的NO由肺泡向周围肺组织和血管自由扩散，使得通气良好的肺泡周围血管扩张，肺动脉压降低，通气、血流更加匹配。Rialp等［16］证实NO对肺源性ARDS的治疗效果优于肺外因素所致ARDS。2001年，Rabkin等［17］报道了吸入NO治疗PPE的成功病例。但2007年BMJ发表的一篇系统综述及荟萃分析显示：NO虽可提高ALI/ARDS患者的氧合状态，但对患者的死亡率、机械通气时间及肺动脉压等指标没有显著的改善作用，而且NO组死亡率有增加的趋势，肾功能不全的发生率显著增加。研究者结论认为，NO对ALI/ARDS患者的生理学改善有限，并且可能存在有害作用，故不推荐NO作为重症患者的常规治疗［18］。
   
　　硝普钠是临床常用的强效静脉降压药物。作为外源性NO供体，硝普钠可能对围手术期肺损伤具有保护作用，但目前尚未有相关临床研究的报道。

　　3.2  前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）  前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）是花生四烯酸衍生物，它能阻断血小板聚集，引起血管扩张，并调节炎症反应，抑制巨噬细胞和中性粒细胞活性。PGE1主要在肺脏代谢，对体循环的扩张作用远较其它他血管扩张剂小。因此，PGE1对急性肺损伤的防治具有重要的临床意义。脂质体PGE1能以有效的方式释放，显著增加PGE1的生物活性，提高肺内PGE1药物浓度，选择性趋向炎症细胞，在肺损伤治疗上具有一定的前景［19］。

　　3.3  糖皮质激素  糖皮质激素具有广泛的抗炎作用，能维护肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌表面活性物质，降低肺微血管通透性及促使肺水肿吸收。由于其潜在的感染风险，ALI/ARDS中糖皮质激素的使用一直存有争议。目前认为，糖皮质激素主要适用于难治性或晚期纤维增生期ARDS［20］。Cerfolio［21］于2003年发表的一项临床研究显示，术中肺动脉结扎前预防性给予甲泼尼龙250 mg可降低PPE及ARDS发生率、减少围手术期并发症并缩短住院时间。但肺脏手术后使用糖皮质激素可能不利于正常的创伤修复及免疫反应，故该类药物在围手术期肺损伤中的应用指证与时机尚未有定论［22］。

　　3.4  乌司他丁（ulinastatin）  乌司他丁是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化的酸性糖蛋白，是一种广谱蛋白酶抑制剂。研究发现，乌司他丁能降低肺组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase MPO)及TNF-α含量，表明该药可能是通过抑制肺组织中性粒细胞的渗出，减轻局部炎症及过氧化反应，从而发挥肺脏保护作用［23］。新辅助化疗的肺癌患者术中应用乌司他丁，与对照组比较，血清IL-6、IL-8、TNF-α浓度降低，肺损伤病理学改变减轻［24］。

　　3.5  β肾上腺素能受体激动剂  沙丁胺醇（salbutamol）为选择性β2受体激动剂，是临床常用的支气管扩张药物。2008年Chest杂志发表了一项随机交叉研究［25］，沙丁胺醇5 mg雾化治疗可使有肺水肿危险因素的患者PaO2/FiO2及心脏指数（CI）升高，血管外肺水指数(EVLWI)及肺血管通透性指数(PVPI)下降。而异丙托溴胺雾化治疗未产生上述血流动力学及呼吸功能改变。沙丁胺醇对心肺功能的改善可能与肺泡上皮钠离子通道（Epithelial sodium Channel，ENaC）介导的肺泡液体清除作用（alveolar fluid clerance，AFC）有关。
   
　　非洋地黄正性肌力强心药多巴酚丁胺（dobutamine）是β1、β2和α受体兴奋剂。动物实验证实，多巴酚丁胺也可上调ENaC的表达，增加ALI肺泡液体清除［26］。

　　3.6  肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂  RAS在ALI/ARDS的发病机制中具有重要作用。血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ）激活AT1受体，活化核转录因子κB（NF-κB）通路，上调血管内皮细胞和平滑肌细胞内多种炎性因子、黏附分子及趋化因子的表达；RAS还可能通过诱导转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）表达，参与肺纤维化的形成［27］。ACE抑制剂卡托普利（captopril）及血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦（losartan）均可改善大鼠机械通气所致肺损伤［28］。

　　3.7  抗氧化剂  肺脏手术可引起氧化应激反应，甚至导致ARDS［29］。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）具有很强的抗氧化和黏痰溶解作用，是谷胱甘肽（GSH）的前体，已证实对ALI/ARDS有明显的保护作用［30，31］。临床常用的抗氧化剂还包括维生素E、维生素C等，但围手术期补充上述维生素的益处尚未得到广泛研究。
   
　　综上所述，对于胸科手术并发肺损伤，目前还没有特效治疗药物。但在麻醉、术中及术后多个环节中，作用于不同系统的多种药物可能对肺损伤具有潜在的保护作用。临床工作需要不同学科的医生合作，才能做到围手术期合理用药。

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作者单位：北京大学临床肿瘤医院，北京肿瘤医院，北京 100142