不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死治疗研究进展

    不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死属于不稳定性冠状动脉病，之所以称之为”UCAD”，就是UAP或NQMI既可以好转为稳定性心绞痛;也可以发展为Q波心肌梗死或猝死。其发生发展的病理生理学机理是在冠状动脉粥样硬化斑块的基础上，斑块上纤维帽发生裂隙或破裂出血，导致血小板聚集与激活、冠状动脉内血栓形成和冠状动脉痉挛 ［1］ 。UAP预后恶劣院内死亡率和QMI发生率5%～10% ［2］ ，UAP发作后尽管接受抗缺血、抗血小板和抗凝治疗，第一个月内死亡率亦达5%～10%左右。近年来经过大量临床病例研究、冠状动脉造影、血管内镜和尸检资料证实:UAP和NQMI的发病机理、临床表现、近远期预后及其治疗方法基本类似。现就UAP和NOMI的循证医学治疗进展作一文献复习。
    
　　1 抗心肌缺血疗法
    
　　1.1 硝酸酯类药物 急性期治疗常用硝酸甘油，主要目的是缓解疼痛。常规剂量时扩张静脉系统，大剂量时亦扩张动脉血管。因此可降低心脏前、后负荷，减少心肌氧耗。一般采用静脉给药，开始以5μg/min，以后每5～10min增加5μg/min直到疼痛症状缓解或使收缩压维持在90mmHg以上，维持剂量为10～30μg/min，最大剂量不超过80～100μg/min。缺血症状缓解后改硝酸异山梨醇或5单硝酸异山梨醇口服。硝酸酯可以改善缺血、缓解疼痛，但对固定性冠状动脉狭窄患者是否可以预防QMI及减少死亡率还不清楚。在针对QMI的ISIS-4研究中 ［3］ ，对无ST抬高，无束支传导阻滞的治疗组死亡率为5.3%，安慰剂对照组为5.5%。尽管硝酸酯的有益结果未能得到证实，但是国内外临床应用非常普遍，成为公认的常规疗法。
   
　　1.2 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂可以减慢心率、降低血压和减轻心肌收缩力，对控制心绞痛症状、减轻心肌氧耗、改善近远期预后均有益处。研究证明可使QMI早期死亡率下降10%～15%，并可预防恶性室性心律失常，防止再梗死和心脏破裂 ［4］ 。对4700例UAP患者研究β阻滞剂与对照组死亡率分别为29%和32%，梗死危险性下降13%。
   
　　MIAMI（美托洛尔心肌梗死研究）治疗组与对照组死亡率分别为4.3%和4.9%，ISIS-1研究结果分别为3.9%和4.6% ［4］ 。国内外学者认为UAP临床上使用β阻滞剂不足现象比较普遍。β阻滞剂有效指标为瞬时心率控制在60～70次/min，可供选择的口服药物有美托洛尔（25～50mg每天2次）或比索洛尔（5～10mg每天1次）。急性肺水肿、未控制的左心衰竭、支气管哮喘、严重低血压（收缩压<90mmHg）。严重窦性心动过缓及Ⅲ度传导阻滞者禁忌使用。由于冠脉上有α受体，使用β受体阻滞剂反而使α受体活动亢进，加重心肌缺血，故以冠状动脉痉挛为主的稳定性和UAP不宜使用β受体阻滞剂。
   
　　1.3 钙拮抗剂 钙拮抗剂降低血压、减轻心肌收缩力、故可解除冠脉痉挛、减少心肌氧耗。随制剂不同对心率影响不一。变异性心绞痛首选硝苯地平。对其他类型的UAP钙拮抗剂的研究报告不一，Held荟萃分析发现钙拮抗剂使死亡率增加，治疗组与对照组的死亡率分别为5.9%和5.2%［4］ 。目前对UAP不主张单独使用短效的二氢吡啶类钙拮抗剂。硝酸甘油不能控制的UAP，可试用地尔硫5～15μg·kg -1 ·min -1 静滴，维持24～48h，也可与β受体阻滞剂联合应用。
    
　　2 抗血小板疗法
    
　　2.1 阿司匹林 ASP为最早使用的抗血小板药，1897年问世至今仍居重要地位。经过90年代大量对照试验研究证实，该药显著降低致命和非致命性QMI发生率和死亡率达50%～70%1990年的RISC研究报告该药与安慰剂对照组致命和非致命性QMI发生率分别为4.3%和13.3% ［3］ 1993年Theroux报告为3.3%和13%，降低达72% ［4］ 。ASP抑制体细胞环氧化酶活性，对血小板的作用持续8天左右，一般不产生耐受，无反跳现象，出血并发症少，价格便宜且疗效肯定。急性期治疗患者应立即常规给予ASP，先给负荷量325mg，以后每天给予75mg长期维持使用。ASP不耐受者改用噻氯匹定250mg每天2次口服，上述药物均不耐受者改用华法林。
   
　　2.2 噻吩吡啶及其衍生物 此类药物包括瑞多格雷、抵克立得、氯吡格雷等。Rodogrel选择抑制血栓素A而不影响前列腺素合成，临床试验其疗效与ASP相当。Ticlopidine和Clopidogeel抑制血小板表面的ADP受体而不影响环氧化酶旁路，延长出血时间长于ASP，停药后作用消失，尤适宜介入治疗或支架安放术患者。Babsano等人对UAP随访30天的研究显示，治疗组与对照组死亡率分别为4.5%和6.2% ［4］ 。近来报告Ticlopidineh和ridogrel血液系统与皮肤副反应较多，故推为以Clopidogrel替代。上述药物除可防止ADP所致的血小板活化作用外，还可以抑制胶原、凝血酶、肾上腺素的血小板活化作用，在一组长达1～3年随访研究近两万例结果表明，Ticlopidine组缺血性中风、心肌梗死和血管事件死亡率显著减少但严重消化道出血较ASP多。
   
　　2.3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集的最后途径，直接或竞争性抑制该受体可以比较完全地抑制血小板聚集。属于单克隆抗体的静脉制剂有阿昔洛韦为单抗、非抗体静脉制剂有替萝非班、拉米非班和原于蛇毒的肽制剂埃替巴肽;非抗体口服制剂有西波非班、泽米洛非班、奥波非班、萝西非班、雷法达非班和雷屈非班等。“非班群”抗血小板Ⅱb/Ⅲa受体制剂的出现为心血管病治疗带来更多选择余地。
   
　　Abciximab已被用于UAP、QMI、PTCA和支架术后患者，与肝素对照研究随访30天的三组结果是:EPIC试验治疗组与对照心肌梗死发生率分别为5.2%和8.6%，需要急诊PTCA分别为3.7%和8.7%，需急诊PTCA分别为1.2%和3.8%;CAPTURE研究心肌梗死发生率分别为4.1%和8.2%，需急诊PTCA分别为4.5%和6.6% ［1］ 。三组出血发生率较肝素组高。复习1998年三组报告，lamifiban和Tirofiban与单用ASP或肝素相比，可使患者心肌梗死发生及死亡率降低25%左右，但因上述药物价格昂贵难以作为常规用药。1999年在新奥尔良第48届心脏病学会上报告Xemilofiban和Lefradafiban口服用于UAP，但疗效及安全性有待进一步研究。其他口服制剂正在临床试验研究之中。

　　3 抗凝治疗
    
　　3.1 普通肝素 肝素主要与血浆中的抗凝血酶Ⅲ形成复合物，加速对凝血酶的抑制作用普通肝素已使用50余年，分子量11393左右。皮下注射作用迅速，使用普通肝素需测定部分凝血酶原时间。大量病例研究证明普通肝素治疗UAP比单用ASP更有效，出血危险分别为1.5%和0.4%。停用肝素有反跳现象，ASP可以部分对抗。Oler分析1352例UAP患者，肝素治疗组和对照组急性期死亡率分别为6.5%和6.9%。
   
　　3.2 低分子量肝素 是由普通肝素或未分馏肝素解聚产生，分子量4000～6000。LMWH直接对抗Xa因子，1993年美国批准使用。LMWH群有达肝素、依诺肝素、福希肝素、那多肝素阿地肝素和亭扎肝素等。1998年美国第五届胸科医师会议上主张LMWH替代普通肝素治疗UAP。LMWH与ASP联合比单用ASP更有效，甚至优于普通肝素。对1506例不稳定性冠状动脉病的研究证实，LMWH组与对照组死亡率分别为1.8%和3.8%。Turpie复习文献认为Dal-teparin和Enoxaparin疗效显著。其中Enoxaparin分子量最小（4731）、抗Xa活性比最高（4.0）、血浆抗Xa活性半衰期最长（4.4h）。在ESSENCE研究中，接受Enoxaparin治疗后14、30天死亡率、心肌梗死率和心绞痛复发率均显著减少，急性期患者死亡、心肌梗死和急诊血运重建率与普通肝素相 比分别为5.5%和7.3%，降低24%。
   
　　LMWH和如下优点:（1）给药方便，皮下注射生物利用度达90%甚至100%，但不可肌注以免引起血肿;（2）作用出现快，3～5h血浆抗Xa活性最大浓度，维持时间较长（24～48h）;（3）个体差异小，因与凝血“瀑布”位置较高的Xa结合，故出血并发症少;（4）无须测定APTT，住院、门诊或在家中均可安全使用，有的制剂为带有刻度的预充填注射器方便精确给药。
   
　　3.3 水蛭素及其衍生物 普通肝素和LMWH并不是理想的抗凝剂，因为最重要的是不能使已与纤维蛋白和皮下基质结合的凝血酶失活，肝素对纤维连接素、玻璃体连接素、vonWillebrandyi因子和血小板Ⅳ因子亦无特异性作用。当凝血酶表面的纤维蛋白受体与纤维蛋白结合时，肝素不能与抗凝血酶Ⅲ形成复合物发挥抗凝作用。水蛭素是经基因重组技术产生的含有65个氨基酸的单连制剂，其衍生物Disirudin/Hirugen/Lepirudin和Hirulog已进入临床试验。此类制剂的特点是不依赖抗凝血酶Ⅲ，直接作用于凝血酶及血凝块中的凝血酶早期研究结果令人鼓舞，但出血发症较高。1996年小剂量研究未获得满意结果。1998年报告10041例患者，水蛭素治疗组与对照组死亡率分别为3.5%和4.2%。该类药物价格昂贵且有反跳现象，其疗效和安全性有待深入研究。

　　4 血栓溶解疗法
    
　　溶栓疗法作为QMI主要治疗手段已被认同，单对UAP和NQMI的溶栓治疗研究则令人失望究其原因可能因为QMI的血栓形成以富含纤维蛋白的红血栓为主。此外，溶栓使斑块浅表面血栓溶解后，导致斑块破裂处及受损血管内膜暴露更加充分，反而促进血小板聚集、活化，进一步导致血栓延展与血管痉挛。1994年的TIMI-Ⅲb研究溶栓组与对照组心肌梗死发生率分别为7.4%和4.9%，1999年小剂量尿激酶加肝素治疗UAP亦明显增加心肌梗死发生率，故目前不主张UAP溶栓治疗。

　　5 外科或介入疗法
    
　　对UAP和NQMI选择介入或外科处理渐被接受，但必须根据病情选择进行。对顽固性UAP经过药物治疗不能控制者可选择冠状动脉造影，针对“犯罪”血管和病变性质确定处理方案，如主动脉气囊反博、冠脉内溶栓、PTCA、支架安放或冠脉搭桥术。若在UAP发作24h内选择手术或介入治疗，死亡率明显高于保守治疗者。故目前主张“留意等待”（Watchful waitting）战略，选择时机进行以期提高疗效。

　　6 二级预防
    
　　UAP和NQMI急性期经过抗缺血、抗血小板、抗凝等治疗后预防缺血再发作是非常重要战略措施，二级预防措施可以归纳为“ABCDE”方案:A为长期使用阿司匹林等抗血小板药、抗心绞痛药物、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）;B为β受体阻滞剂、控制血压、减轻体重;C为降低血清胆固醇、戒烟、选择冠脉外科手术;D为饮食疗法、限制饮酒、控制糖尿病;E为健康教育、适当运动、病情评估。需要特别指出的是调血脂药在二级预防中的地位已经确立，4S、CARE、WOSCOPS、LIPID等前瞻性随机安慰剂对照研究证明，他汀类药物不但降低冠心病死亡率，而且不增加冠心病以外疾病死亡率，还有改善内皮细胞功能、稳定斑块、抑制血管平滑肌增殖、抗炎、抗氧化和对凝血机制影响的非降脂功能的综合效益。
     
　　参考文献
    
　　1 Theroux P，Fusters V.Acute coronary syndromes:unstable angina and non-Q-wavemyocardial infarction.Circulation，1998，97:1195-1206.
   
　　2 Braunwald E，JonesRH，Mark DB，et al.Diagnosing and managing unsta-ble angina.Circulation，1994，90:613-622.
    
　　3 Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group（ISIS-4）:A randomized factorial trial assessing early oral captopril，oral-monnitrate，and intravenous magnesium sulphate in58050patients with suspected acute myocardial infarction.Lancet，1995，343:669-685.

　　4 Collaborative Research Group of National Project.Randomised clinical trial of urokinase heparin in unstable angina.J Thron Thrombolysis，1999，8:223-226.
    

　　作者单位:150040黑龙江哈尔滨哈尔滨医科大学附属三院