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【摘要】 运用循证医学方法，对中药促进骨折愈合的临床疗效及安全性进行系统评价和Meta分析。［方法］全面收集中药促进骨折愈合的临床试验资料，在严格质量评价基础上；合并各篇文献中优、良疗效为阳性结果，中、差疗效为阴性结果，利用SAS6.0软件对多个研究结果的总体疗效进行随机效应模型的Meta分析，并进行敏感性分析；用漏斗图表示发表性偏倚。［结果］显示中药促进骨折愈合的效应值ORDL=3.81，95％可信区间为［2.29，6.36］；敏感性分析显示效应值稳定；漏斗图图形不对称；只有1篇中药的不良反应的报道。［结论］表明中药促进骨折愈合有一定的疗效，由于漏斗图提示存在发表性偏倚，加上现有临床研究存在的方法学缺陷，现在的研究结论有一定的局限性，欲得出公认的结论，尚有待进行设计严谨的多中心、随机对照试验。
【关键词】 中医药疗法 系统评价 Meta分析
作者简介：高大伟(1969-)，男，学士学位，副主任医师，研究方向：关节内骨折、人工关节、关节镜，(电话)0760-8803661-2878，(电子信箱)gaodawei0829@21cn.com 国内外对加速骨折愈合的因素，尚不能完全确定。因各种各样的原因，有些骨折发生迟缓愈合或不愈合，往往延长病废期，甚至需要手术干预，给患者带来巨大痛苦及经济负担，后期功能往往较差。如何促进骨折愈合，提高骨折愈合率，是广大骨科工作者非常关心的问题。中药促进骨折愈合是中医骨伤科的特色，国内围绕中药促进骨折愈合这一问题进行了较多的临床试验，为探讨中药促进骨折愈合的有效性及安全性，作者对近10年来国内发表的中药促进骨折愈合临床研究的文献进行了系统评价及Meta分析。
1 研究对象及方法
1.1 研究对象
1997年1月～2007年9月国内生物医学期刊公开发表的中药促进骨折愈合的临床研究文献。
1.2 方法
1.2.1 文献检索策略 以“骨折”、“骨折延迟愈合”、“骨折不愈合”、“中医药疗法”、“中药疗法”、“中医疗法”、“中西医结合疗法”为主题词，在中国期刊网全文数据库医药卫生辑(1997～2007)进行检索。
1.2.2 纳入标准 （1）主要干预措施为中药内服和/或外敷治疗骨折的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)或临床对照试验(clinical controlled trial，CCT)；(2)有明确、公认的诊断标准，或临床诊断并经X检查证实；(3)组间均衡性较好，具有可比性；(4)有较公认的疗效评定标准。
1.2.3 排除标准 (1)无对照的病例报道；(2)治疗组有电疗、薰洗、热疗、按摩、针灸等处理，而对照组无相同处理者；(3)无统计分析的叙述性研究；(4)个人拟定的疗效评定标准或只是以疼痛、肿胀等临床症状改善为疗效评定标准。
1.2.4 文献评价方法 由5位作者独力评价所有检出的文献，完成提取资料工作。在参考Jadad评分表［1］的基础上从随机方法、随机方法的隐藏、是否盲法、组间均衡性、随访情况等5个方面对文献质量进行评价。然后对比5人评价结果，若５人评价结果一致，则采用该结果；若５人评价结果不一致，则由5位作者共同讨论，直到得出一致结论。
1.2.5 统计分析 统计软件应用SAS 6.0。以优与良之和作(优良率)为阳性结果，中和差之和作为阴性结果，将全部临床试验数据合并，先进行试验组间异质性检验，当试验组间无异质性时，进行固定效应模型的Meta分析，否则采用随机效应模型的Meta分析；此外，进行全部入选文献与单纯的RCT之间的敏感性分析。发表性偏倚以漏斗图表示。
2 结 果
2.1 文献情况分析
共检索出322篇文献，通过阅读文献摘要，初步筛选出36篇可能符合纳入标准的文献，进一步详细阅读文献全文，26篇文献被排除，文献被排除的原因：8篇干预措施有混杂因素［2～5,13,16,26,30］；6篇无公认的疗效评定标准［6,7,9,15,27,28］；3篇试验组或对照组例数相加不等于总例数［7,33,34］，可信度较差；2篇［10,11］虽然文中叙述随机分配，但试验组、对照组例数相差1倍，可信度较差；1篇无统计分析［12］；4篇组间均衡性较差［14,16,17,18］；3篇实验组及对照组都应用中药［29～32］，无法评价；最终10篇［19～25,35～37］文献纳入研究，其中RCT 6篇［19,22,24,25,36,37］，CCT 4篇［20,21,23,25］（表1，2）。
表1 纳入文献的质量情况
文献发表年份设计类型随机质量组间均衡性盲法Jadad评分1192005RCT较好较好无22202003CCT无较好无03212003CCT无较好无04222007RCT未知较好无15232001CCT无较好无06242000RCT未知较好无17251997RCT未知可无18352007CCT无较好无19362007RCT较好较好无210372007RCT较好较好无2表2 纳入文献的研究情况
2.2 临床疗效及结果分析
阳性结果在试验组与对照组中分别为407／467(87.2％)、257／417(61.2％)，异质性检验x2=14.75，P<0.05；选用随机效应模型中的DerSimonianLaird法进行Meta分析，Wi为每个临床研究的权重，合并效应值ORDL=3.81，95％可信区间(95％CI)为［2.29，6.36］。所得95％可信区间的范围内未包括0，可以认为合并的OR不等于1，即中药与骨折愈合之间存在一定的联系。综合来看，与对照组相比，中药具有促进骨折愈合的作用；有1篇文献［３６］报道了强骨胶囊导致便秘的副作用，但没有代表性。由于各篇文献的Jadad评分普遍较低，均为低质量研究，现在的研究结论尚有一定的局限性（表3）。表3 纳入文献研究结果的Meta分析
2.3 敏感性分析
由于RCT可有效调节各种偏倚，结果较可靠，所以进行了全部纳入文献与单纯的RCT之间的敏感性分析(表4)；从敏感性分析来看，效应值较稳定。 表4 敏感性分析
2.4 漏斗图及结果分析
以Meta分析结果中的标准误差(S）(即logOR)作为Y轴，以OR作为X轴，绘出漏斗图（图1）。漏斗图结果显示图形不对称，因中药治疗骨折绝大部分在我国应用，文献绝大部分为中文资料，存在语种偏倚的可能性极小，考虑主要存在发表性偏倚。此外，亦可能与各文献方法学质量不高有关。
图1 漏斗图分析
3 讨 论
3.1 文献方法学问题
总体来说，10篇文献的研究方法质量较低，Jadad评分都低于3分，主要表现在：（1）随机化操作不佳：6篇RCT有3篇［１９、３６、３７］提到了应用的随机方法，但没有具体描述随机的隐藏方法，其他3篇［２２、24、25］，“仅仅提到“随机”2字，而其他4篇CCT都是非随机试验，临床试验有很多混杂、偏倚因素，高质量的随机可最大限度的平衡两组基本情况、消除偏倚因素，提高统计检验效能，结果可信度较高，由于10篇文献随机质量不佳，严重影响了结果的可信度；（2）无盲法：10篇文献均未应用盲法，这可能与中药的特殊性有关，无论是口服中药汤剂还是外敷中药膏都不容易施行盲法；盲法可最大限度的避免来自受试者及观察者的主观偏倚，尤其当评价的指标为疼痛、肿胀、关节活动度变化等症状指标时，10篇文献完全可采用第三者评价的单盲试验，有一篇文献［36］更是可以施行双盲、甚至三盲试验；(3)10篇文献均未描述随访、失访情况，这是临床研究方法学重大的失误和被评价文献众多方法学上的缺陷，严重影响了各研究结果的真实性，降低了结果的可信度。
3.2 中药促进骨折愈合的疗效分析
合并效应值OR=3.81，敏感性分析显示效应值稳定。研究结果表明，无论是中药内服，还是中药膏外敷、中药制剂静滴都有一定的促进骨折愈合作用。但第6篇［２４］研究结果表明中药无促进骨折愈合作用，这似乎提示由于儿童生长较快，骨折愈合能力较强，加之儿童服用中药的依从性较差，儿童骨折后可能没有必要服用中药促进骨折愈合。
3.3 中药促进骨折愈合的安全性评价
10篇文献有9篇未报道药物的不良反应，只有1篇报道了强骨胶囊导致便秘的副作用，但没有代表性。众所周知，有一些中药有不良反应，特别是近几年来中药不良反应的报道渐渐增多，肝损害、肾损害、胃肠道不良反应等都有报道，由于绝大部分文献均未观察不良反应，所以尚不能对应用中药促进骨折愈合的安全性进行评价。4篇文献［19，21，24，25］未说明疗程长短，令人无法估计中药的作用。
综上所述，现有的文献资料表明中药有一定的促进骨折愈合作用，由于漏斗图提示存在发表性偏倚，加上现有研究文献存在的方法学缺陷，严重降低了研究结果的可信度，目前的研究结论有一定的局限性，欲得出公认的结论，尚有待进行设计严谨的多中心、随机对照试验。
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作者单位：广东省中山市中医院，528400