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【摘要】恶性肿瘤的淋巴道转移和血行转移机制及抗肿瘤淋巴道转移的治疗是目前的研究热点之一，有研究表明，恶性肿瘤发生淋巴管转移与肿瘤周围淋巴管密度直接相关。血管内皮生长因子家族（VEGF）中对不同恶性肿瘤的转移方式起着不用的作用。VEGF-A，VEGF-B与微小血管生成有关，参与恶性肿瘤的血行转移，VEGF-C和VEGF-D被学者称为淋巴管生成因子，与肿瘤的淋巴道转移密切相关并可判断肿瘤的预后。本文对于VEGF家族和口腔鳞癌微淋巴管生成的现状和发展进行综述。
【关键词】淋巴结;转移;VEGF
The VEGF-C，-D and VEGFR3effect in lymph node metastasis of oral squamous cell carcinoma
QU Xing-zhou，ZHANG Chen-ping.The Affiliated Ninth People's Hospital，Department of Oral and Maxillofacial Surgery，Shanghai Second Medical University，Shanghai200011，China
【Abstract】 The mechanism and inhibition of lymph node metastasis of malignant tumor are one of the research hot points.Many studies indicating vascular endothelial growth factor-C（VEGF-C）and D（VEGF-D）were named by growth factors and closely associated with lymph node metastasis.This article mainly reviewed the family of VEGF and the difference about their expressions in squamous cell carcinoma and adnocarcinoma of oral cavity.
【Key words】 lymph node;metastasis;VEGF
恶性肿瘤的转移主要有以下四种:（1）直接侵犯;（2）种植播散;（3）淋巴转移;（4）血行转移。几乎所有的恶性肿瘤都存在着前两种转移方式，对于血行转移现在大多学者都同意血液中瘤栓随血流至远处而发生转移的观点。而大多数恶性肿瘤也会发生淋巴道转移，口腔颌面部的恶性肿瘤以鳞癌较为常见。主要发生在上皮和粘膜分布区域，如舌癌、颊癌、牙龈癌等，极少发生在唾液腺如腮腺癌。鳞癌的转移方式主要是以淋巴转移较多见。目前有报道认为，淋巴转移可能与VEGF有关。
1 VEGF家族及其受体
VEGF是一类血管内皮生长因子的总称，主要有A、B、C、D、E以及胎盘生长因子（PLGF）六种亚型，各自有着不同的生理功能［1］。人类VEGF-A基因定位于6p21.3全长14kb，由8个外显子组成。与两种酪氨酸激酶受体VEGFR-1和VEGFR-2高度特异性结合，是受体自身磷酸化而激活细胞内信号传导通路，实现生物学效应。VEGF-B基因位于染色体11q13，全长4kb，由7个外显子组成。VEGF-B在正常组织中特别是心肌和骨骼肌中有表达，通常VEGF-B常与VEGF-A协同表达于组织中。VEGF-B通过二硫键与VEGF-A连接构成异源二聚体而影响VEGF-A分子的生物活性，且VEGF-B能与VEGFR-1特异结合而刺激内皮细胞增殖。在近几年的研究中发现，其中-C与-D两种亚型是该家族的新成员，又称为淋巴管生成因子。其二者具有促进淋巴管生成和淋巴管扩张的作用，与恶性肿瘤的淋巴道转移密切相关。VEGF-C最早从前列腺癌中克隆得出，其基因定位在4q34染色体上，分子量约46.9kD。VEGF-CcDNA的开放阅读框架编码一种含有419个氨基酸残基的蛋白。VEGF-CmRNA包括2.4kb和2.0kb两种片段。VEGF-C的前蛋白包括一个N端信号肽，随后为VEGF同源区和一个C端前肽。其具有提高血管通透性和刺激内皮细胞增殖的作用。有报道VEGF-C能促进缺血组织血管形成［2］。
VEGF-D基因序列与VEGF-C，VEGF165，VEGF167以及PIGF分别有48%，31%，28%，32%完全相同。其定位在染色体21Xp22.31。人VEGF-D的cDNA序列含有419个碱基对，其中的开放阅读框架编码一种含有354个氨基酸的VEGF-D蛋白。VEGF-CH和VEGF-D都有长的NH2末端及C末端，这一特征性的结构使VEGF-C和VEGF-D与其他VEGF家族成员区别开来。在VEGF同源区，VEGF-C和VEGF-D有61%的氨基酸具有同一性。VEGF-D表达于人的肺、心和骨骼肌及肠道组织。Stacker等发现VEGF-D在体内存在降解过程，降解产物VHD对VEGFR2和VEGFR3的亲和力较VEGF-D分别增强了290倍和40倍［3］。VEGF-D是唯一受c-fos调控的促血管生成因子，与多种肿瘤的发生发展有关，而c-fos本身就与多种组织的生长分化甚至恶性转化密切相关。
血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）在肿瘤的血管生成中起着重要作用，按其结构和功能分为以下三种类型:VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-1又称为fms样酪氨酸激酶1，VEGFR-2含激酶插入区受体，VEGFR-3又称为fms样酪氨酸激酶4，他们本质上都是酪氨酸蛋白激酶，在胚胎发育，伤口愈合，肿瘤发生的生理和病理过程中都起着重要的调节作用。除了VEGFR-3分布在淋巴管内皮细胞外，VEGFR-1，VEGFR-2主要在血管内皮细胞内表达。VEGFR的基因结构包括30个外显子，1～15个外显子编码胞外区，16号外显子编码跨膜区，17～30号外显子编码膜内区。通常VEGFR-1与VEGF165，VEGF121，VEGF-B三种形式相结合，VEGFR-2与VEGF165，VEGF121，VEGF145，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E六种形式相结合。而VEGFR-3仅与VEGF-C，VEGF-D结合［4］。
2 VEGF与淋巴转移
鳞癌是最常见的恶性肿瘤，按其病理类型可分为1～3级。其转移形式主要以淋巴转移最常见，相对分化较低的鳞癌转移率较高。多数学者认为，肿瘤发生淋巴结转移与肿瘤周围淋巴管密度直接相关。过度增生的淋巴管易导致肿瘤发生淋巴结转移，并认为VEGF-C、-D在淋巴管生成方面起重要的作用。
在人体不同脏器发生的恶性肿瘤淋巴结转移的研究中发现VEGF-C、-D发挥的作用相差较大。DuffSE的研究表明［5］，胆管癌的患者其肿瘤周围组织中，VEGF-C高度的表达与淋巴结转移密切相关，并可判断5年生存率。在大肠癌的研究中，SeijiOnogawa的研究表明［6］，在人大肠癌细胞系接种的动物模型六个细胞系当中有一个系VEGF-CmRNA高度表达，有四个系VEGF-DmRNA高度表达，所有的细胞系均无VEGFR3mRNA的过高表达。并且发现VEGF-C和VEGF-D二者之间存在一定的关系，即在低氧状态下，所有细胞系的VEGF-DmRNA均过度表达，而表达VEGF-CmRNA的细胞系无论是否缺氧，均高度表达［7］。从而得出结论，认为VEGF-C和VEGF-D的增高在大肠癌的淋巴结转移中起着重要作用，并提示不良的预后。胃癌、胰腺癌以及食管癌的淋巴结转移与VEGF-C和VEGF-D两者都有关系。YokoyamaY在研究宫颈腺癌中发现［8］，VEGF-C，VEGF-D以及VEGFR3的异常表达之中，VEGF-D是作为一个独立的提示着宫颈腺癌预后的因子。
3 VEGF和口腔鳞癌
华西医科大学已有研究表明［5］，对于不同分期的舌鳞癌标本做免疫组化，结果显示:舌鳞癌组织VEGF-C表达明显高于正常舌粘膜及良性肿瘤，其表达强度与病理分级、淋巴结转移密切相关，与患者的预后有关，但与临床分期无关。并认为VEGF-C诱导癌周淋巴管增生是发生区域淋巴结转移的重要因素之一，检测VEGF-C可作为淋巴道转移及判断预后的指标之一。VEGF-D也是参与淋巴管生成的重要成员之一，在全身其他脏器的鳞癌淋巴道转移方面也扮演了重要角色。与VEGF-C的异常表达之间是否是各司其职，还是相互影响制约，目前在口腔颌面部鳞癌转移方面还没有更加深入地研究。
VEGFR3是选择性的与VEGF-C还是与VEGF-D结合，或是非选择性的结合，结合的信号传导通路目前在口腔鳞癌中的研究中尚未见报道。
4 VEGF的研究进展
VEGF-C、-D以及受体VEGFR3之间形成微淋巴管的观点已经被广大学者所接受。JiaH等［9］，在VEGF-D与受体之间信号传导通路方面做了研究。发现蛋白激酶-C和有丝分裂活化蛋白激酶可以阻断二者之间的信号传导。ShimizuK等［10］应用鼠抗VEGFR3抗体（克隆AFL4），阻断了鼠胃癌周的淋巴管生成，显著的预防了胃癌的淋巴转移。中南大学湘雅医院的研究表明，在胃癌的体外实验中，消炎痛能非选择性的抑制VEGF，使胃癌周围的微小淋巴管密度明显降低，从而有可能减少胃癌的淋巴结转移。揭示VEGF家族中各亚型与口腔鳞癌淋巴转移之间的关系，进一步探索口腔鳞癌淋巴转移机制从而为预防和治疗提供理论依据是我们今后的研究方向。
【参考文献】
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3 Stacker SA，Stenvers K，Caeser C，et al.Biosynthesis of vascular en-dothelial growth factor-D involves processing whith generates non-co-valent homodimiers.J Biol Chem，1999，274:32127-32136.
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5 Duff SE，Li C，Jeziorska M，et al.Vascular endothelial growth factors C and D and lymphangiogenesis in gastrointestinal tract malignancy.Br J Cancer，2003，89（3）:426-30.
6 Seiji Onogawa，Yasuhiko Kitadai，Shinji Tanaka.Expression of VEGF-C and VEGF-D at the invasive edge correlates with lymph node metas-tasis and prognosis of patients with colorectal carcinoma.Cancer Sci，2004，95:132-139.
7 温玉明，潘剑，华成舸，等.VEGF-C在舌癌中的表达及意义.中国口腔颌面外科杂志，2003，1:40-44.
8 Yokoyama Y，Charnock-Jones DS，Licence D，et al.Vascular en-dothelial growth factor-D is an independent prognostic factor in epithe-lial ovarian carcinoma.Br J Cancer，2003，88（2）:237-244.
9 Jia H.Vascular endothelial growth factor（VEGF）-D and VEGF-A differentially regulate KDR-mediated signaling and biological function in vascular endothelial cells.J Biol Chem，2004，279（34）:36148-36157.
10 Shimizu K.Suppression of VEGFR-3signaling inhibits lymph nodemetastasis in gastric cancer.Cancer Sci，2004，95（4）:328-333.
作者单位:200011上海，上海第二医科大学附属第九人民医院口腔颌面外科
（编辑:文静）