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药物相作用历来是一个值得高度重视的问题，患者因不同的治疗方案常要接受数种药物的协同治疗，这就要求我们对可能出现的新的药物相互作用有很高的警惕性。很多药物相互作用的发生实际上是由于医生并未了解患者其他的用药情况，而给患者用药。当两种药物中有一种药物的治疗窗相对狭窄或一种药物能改变另一种药物的药动学时相互作用就可能非常严重。抗肿瘤药5-氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）与抗病毒药索立夫定（sorivudine, BV-araU）之间的相互作用就是很好的一个说明。
5-FU是第一个合成的抗代谢药，目前临床上广泛用于消化道癌及其他实体癌，在肿瘤内科化疗中占有重要地位。BV-araU是一种人工合成的嘧啶核苷类抗代谢药，它通过位于具有特定DNA病毒体内的一种特殊的胸腺嘧啶苷核激酶作用下转换为核苷酸，从而干扰病毒DNA复制以发挥抗病毒活性［１］。这种病毒体内的胸腺嘧啶核苷核激酶与哺乳类动物细胞中的不同［２］。BV-araU不能被哺乳动物体内的该酶作用，这就决定了该药的选择性。BV-araU对带状疱疹病毒、I型单纯疱疹病毒和EB病毒均有抑制作用，BV-araU对抗带状疱疹病毒感染的药效比现有药物阿昔洛韦强3000倍［３］。而它的临床治疗剂量远远低于阿昔洛韦。有关这两种药物的相互作用国内文献未见报道。
1 5-FU和BV-araU的相互作用机制及临床相互作用
BV-araU抑制5-FU的分解代谢导致体内较高的5-FU浓度，其机制是BV-araU被转换为双氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制剂乙烯基尿嘧啶（bromovinyl uracil, BVU）,DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢中起始步的限速酶，它将85%的5-FU不可逆的转换为无生物活性的代谢产物二氢氟尿嘧啶（5-FUH2）的酶促过程中起重要作用，同时在5-FU转换成活性核苷酸单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FDUMP）、三磷酸氟尿啶（FUTP）和三磷酸脱氢氟尿啶(FdUTP)（三者通过抑制嘧啶合成或分别与RNA、DNA抑制细胞复制）的过程中也十分重要。分解代谢控制了5-FU在合成代谢中的利用度，从而在整个5-FU的代谢中起非常重要的作用［４］。
BV-araU在日本上市前进行初期临床试验时已经出现明显的药物相互作用，由于疏忽地将BV-araU与5-FU的前体药物替加氟（tegafur,FT-207）合用导致3例患者死亡。1993年BV-araU在日本上市后又有23例接受BV-araU和5-FU或其前体药物治疗的患者出现骨髓抑制的严重不良反应，其中16例后来死于5-FU的并发症［５］。这些日本患者死亡之前有出现严重的骨髓损害、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻以及严重厌食的报告。为了研究引起患者死于这种药物相互作用的机制，研究人员在小鼠身上做了如下实验：给予小鼠BV-araU和FT-207，ig,qd,所有小鼠的血浆和组织中包括骨髓和小肠都显示出了非常高的5-FU浓度并且在10天内全部死亡，而同时单独给予同等剂量的BV-araU或FT-207的小鼠存活20天以上仍未出现中毒症状［６］。
BV-araU常规临床剂量(40mg,qid,10天)对DPD的作用已在患者中进行了研究［７］。通过直接测定外周DPD活性［８］，而且同时与BV-araU和其代谢产物BVU的浓度作比较。此研究证实在给予单剂量的BV-araU后，DPD几乎完全被抑制，而在大多数患者体内此抑制状态保持10天,2周后才恢复到基线水平，而此时BV-araU和BVU浓度已测不出。这些结果表明接受BV-araU治疗的患者同时或在停药2周内接受5-FU或其前药治疗都将发生危及生命的毒性。
2 讨论
DPD在动物和人体内都是随生理节律的类型而改变［９］。药物学家通过抑制分解以提高合成代谢从而发挥5-FU的抗肿瘤活性，乙炔基尿嘧啶(GW776C85)就是其中一个有效的DPD抑制剂，在临床前和初期临床试验中已经显示出能提高5-FU的效能和选择性药理作用［１０］。尽管这项药物相互作用曾导致19名日本人死亡,但欧洲的临床评价中并没有BV-araU和5-FU或其前药相互作用的报道，因此，有些研究者认为该相互作用的发生是由于其他个别的因素，或治疗方案的差异。不可否认药物治疗存在着个体差异,但血的教训已给我们敲响警钟,只有制定严谨的治疗方案，避免有害相互作用的发生,最大限度地保护患者的生命,才是我们今后共同努力的方向。
【参考文献】
1 Suzatani T,Machida H. Effects of various nucleosides on antiviral acitivity and metabolism of 1-β-D-arabino-furanosyl-E-5(2-bromvinyl) uracil against herps 1 and 2.Antimicrob Agents Chemother， 1988，32:1547.
2 Lin JC,Machida H.Comparison of tow bromovinyl nucleoside analogs, 1-β-D-arabino-furanosyl-E-5(2-bromovinyl)-2_deoxyuridine,with acyclovir in inhibition of Epstein-Barr virus replcation.Amtimicrob Agents Chemother,1988,32:1068.
3 Machida H,Nishtani M.Durg susceptibilies of isolates of varicella-zoster virus in a clinical study of oral brovavir.Microbiol Immunol,1990,34:407.
4 Daher GC, Harris BE,Diasio RB.Metabolism of pyrimidine analogues and their nucleosides,In:Metabolism and reactions of anticancer drugs,Vol.1,In the International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics，Oxford,pergamon. Press,1994,Chap 2.
5 Nakamura H,Omori S,Kitada K,et al.Prevention of drug interactions and its countermeasure.J Toxicol Sci,1994，19:89.
6 Okuda H, Nishiyama T, Ogura K， et al.Lethal drug interactions of sorivudine,a new antiviral drug,with oral 5-fluorouracil prodrugs.Drug Metab Dispos,1997,25(5):270.
7 Yan J,Tyring Sk,McCyary MM,et al. The effect of sorivudine on dihydropyrimidine
dehydrogenase activity in patients with acute herpes zoster.Clin Pharmacol Ther,1997,61:563.
8 Johnson MJ,Yan J,Albin N， et al.Rapid Screening for Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) Deficiency,A Condition Associated with 5-Fluorouracil Toxicity.J Chromatography Biomed Applications，1997,696:183.
9 Harris BE,Song R,He Y,et al.Circadian rhythm of rat liver dihydropyrimidine dehydogenase:Possible relevance to flourophrimindine chemotherapy.Biochem Pharmacol,1988,37:4759.
10 Spector T, Porter DJT,Nelson DJ,et al.5-Ethynyluracil(776c85),a modulator of the therapeutic activity of 5-fluorouacil.Drug of the Future,1994,19:566.
作者单位：362000 福建泉州，泉州市第一医院药剂科
(编辑：邓 锋)
【中图分类号】 R969.2
药物相作用历来是一个值得高度重视的问题，患者因不同的治疗方案常要接受数种药物的协同治疗，这就要求我们对可能出现的新的药物相互作用有很高的警惕性。很多药物相互作用的发生实际上是由于医生并未了解患者其他的用药情况，而给患者用药。当两种药物中有一种药物的治疗窗相对狭窄或一种药物能改变另一种药物的药动学时相互作用就可能非常严重。抗肿瘤药5-氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）与抗病毒药索立夫定（sorivudine, BV-araU）之间的相互作用就是很好的一个说明。
5-FU是第一个合成的抗代谢药，目前临床上广泛用于消化道癌及其他实体癌，在肿瘤内科化疗中占有重要地位。BV-araU是一种人工合成的嘧啶核苷类抗代谢药，它通过位于具有特定DNA病毒体内的一种特殊的胸腺嘧啶苷核激酶作用下转换为核苷酸，从而干扰病毒DNA复制以发挥抗病毒活性［１］。这种病毒体内的胸腺嘧啶核苷核激酶与哺乳类动物细胞中的不同［２］。BV-araU不能被哺乳动物体内的该酶作用，这就决定了该药的选择性。BV-araU对带状疱疹病毒、I型单纯疱疹病毒和EB病毒均有抑制作用，BV-araU对抗带状疱疹病毒感染的药效比现有药物阿昔洛韦强3000倍［３］。而它的临床治疗剂量远远低于阿昔洛韦。有关这两种药物的相互作用国内文献未见报道。
1 5-FU和BV-araU的相互作用机制及临床相互作用
BV-araU抑制5-FU的分解代谢导致体内较高的5-FU浓度，其机制是BV-araU被转换为双氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制剂乙烯基尿嘧啶（bromovinyl uracil, BVU）,DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢中起始步的限速酶，它将85%的5-FU不可逆的转换为无生物活性的代谢产物二氢氟尿嘧啶（5-FUH2）的酶促过程中起重要作用，同时在5-FU转换成活性核苷酸单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FDUMP）、三磷酸氟尿啶（FUTP）和三磷酸脱氢氟尿啶(FdUTP)（三者通过抑制嘧啶合成或分别与RNA、DNA抑制细胞复制）的过程中也十分重要。分解代谢控制了5-FU在合成代谢中的利用度，从而在整个5-FU的代谢中起非常重要的作用［４］。
BV-araU在日本上市前进行初期临床试验时已经出现明显的药物相互作用，由于疏忽地将BV-araU与5-FU的前体药物替加氟（tegafur,FT-207）合用导致3例患者死亡。1993年BV-araU在日本上市后又有23例接受BV-araU和5-FU或其前体药物治疗的患者出现骨髓抑制的严重不良反应，其中16例后来死于5-FU的并发症［５］。这些日本患者死亡之前有出现严重的骨髓损害、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻以及严重厌食的报告。为了研究引起患者死于这种药物相互作用的机制，研究人员在小鼠身上做了如下实验：给予小鼠BV-araU和FT-207，ig,qd,所有小鼠的血浆和组织中包括骨髓和小肠都显示出了非常高的5-FU浓度并且在10天内全部死亡，而同时单独给予同等剂量的BV-araU或FT-207的小鼠存活20天以上仍未出现中毒症状［６］。
BV-araU常规临床剂量(40mg,qid,10天)对DPD的作用已在患者中进行了研究［７］。通过直接测定外周DPD活性［８］，而且同时与BV-araU和其代谢产物BVU的浓度作比较。此研究证实在给予单剂量的BV-araU后，DPD几乎完全被抑制，而在大多数患者体内此抑制状态保持10天,2周后才恢复到基线水平，而此时BV-araU和BVU浓度已测不出。这些结果表明接受BV-araU治疗的患者同时或在停药2周内接受5-FU或其前药治疗都将发生危及生命的毒性。
2 讨论
DPD在动物和人体内都是随生理节律的类型而改变［９］。药物学家通过抑制分解以提高合成代谢从而发挥5-FU的抗肿瘤活性，乙炔基尿嘧啶(GW776C85)就是其中一个有效的DPD抑制剂，在临床前和初期临床试验中已经显示出能提高5-FU的效能和选择性药理作用［１０］。尽管这项药物相互作用曾导致19名日本人死亡,但欧洲的临床评价中并没有BV-araU和5-FU或其前药相互作用的报道，因此，有些研究者认为该相互作用的发生是由于其他个别的因素，或治疗方案的差异。不可否认药物治疗存在着个体差异,但血的教训已给我们敲响警钟,只有制定严谨的治疗方案，避免有害相互作用的发生,最大限度地保护患者的生命,才是我们今后共同努力的方向。
【参考文献】
1 Suzatani T,Machida H. Effects of various nucleosides on antiviral acitivity and metabolism of 1-β-D-arabino-furanosyl-E-5(2-bromvinyl) uracil against herps 1 and 2.Antimicrob Agents Chemother， 1988，32:1547.
2 Lin JC,Machida H.Comparison of tow bromovinyl nucleoside analogs, 1-β-D-arabino-furanosyl-E-5(2-bromovinyl)-2_deoxyuridine,with acyclovir in inhibition of Epstein-Barr virus replcation.Amtimicrob Agents Chemother,1988,32:1068.
3 Machida H,Nishtani M.Durg susceptibilies of isolates of varicella-zoster virus in a clinical study of oral brovavir.Microbiol Immunol,1990,34:407.
4 Daher GC, Harris BE,Diasio RB.Metabolism of pyrimidine analogues and their nucleosides,In:Metabolism and reactions of anticancer drugs,Vol.1,In the International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics，Oxford,pergamon. Press,1994,Chap 2.
5 Nakamura H,Omori S,Kitada K,et al.Prevention of drug interactions and its countermeasure.J Toxicol Sci,1994，19:89.
6 Okuda H, Nishiyama T, Ogura K， et al.Lethal drug interactions of sorivudine,a new antiviral drug,with oral 5-fluorouracil prodrugs.Drug Metab Dispos,1997,25(5):270.
7 Yan J,Tyring Sk,McCyary MM,et al. The effect of sorivudine on dihydropyrimidine
dehydrogenase activity in patients with acute herpes zoster.Clin Pharmacol Ther,1997,61:563.
8 Johnson MJ,Yan J,Albin N， et al.Rapid Screening for Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) Deficiency,A Condition Associated with 5-Fluorouracil Toxicity.J Chromatography Biomed Applications，1997,696:183.
9 Harris BE,Song R,He Y,et al.Circadian rhythm of rat liver dihydropyrimidine dehydogenase:Possible relevance to flourophrimindine chemotherapy.Biochem Pharmacol,1988,37:4759.
10 Spector T, Porter DJT,Nelson DJ,et al.5-Ethynyluracil(776c85),a modulator of the therapeutic activity of 5-fluorouacil.Drug of the Future,1994,19:566.
作者单位：362000 福建泉州，泉州市第一医院药剂科
(编辑：邓 锋)