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【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者血糖控制稳定性的意义。方法 选取2006年9月—2009年6月我院内分泌科住院糖尿病患者112例，采用动态血糖监测系统(CGMS)进行连续3天的血糖监测，并分析空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、24h平均血糖(MBG)及其标准差(SDBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)、有效血糖波动频率(NGE)、日间血糖平均绝对差(MODD)、低血糖指数(LBMI)等的关系。结果 (1)以HbA1c水平分为3组，随着HbA1c的升高其基础和餐后血糖水平同步升高，并随着HbA1c的从低到高，24h血糖整体水平依次增高，差异均有显著性(P<0.05)，MAGE、 NGE、MODD和LBMI虽有升高趋势，但组间差异无显著性 (P>0.05)。(2)以HbA1c为应变量，多元线性逐步回归分析结果显示，HbA1c与MBG显著正相关(r=0.815，P<0.01)，与MAGE、 NGE、MODD、LBMI均不相关(P>0.05)。(3)本研究中各组均有一定低血糖比例，其LBMI虽处于低风险水平，但仍需密切关注。结论 2型糖尿病患者良好的血糖控制除了要强调HbA1c所代表的血糖水平外，也应注重血糖稳定性，达到高质量控制血糖。
【关键词】 2型糖尿病; 糖化血红蛋白; 动态血糖监测; 血糖稳定性
A study of glycemic stability in type 2 diabetic patients
GAO Jun,XIN Yi,CHEN Yue.Department of Endocrinology, Shanghai Post and Telecommunication Hospital,Shanghai 200040,China
【Abstract】 Objective To investigate the blood glucose control in type 2 diabetic patients for the significance of glycemic stability.Methods From September 2006 to June 2009, 112 cases of diabetic hospitalized patients underwent dynamic blood glucose monitoring by continuous glucose monitoring system (CGMS).The relations among fasting plasma glucose (FPG), postprandial glucose(PPG), glycated hemoglobin (HbA1c), mean glucose concentration(MBG) and its standard deviation (SDBG),mean amplitude of glycemic excursions(MAGE), effective blood glucose fluctuations in frequency(NGE),absolute means of daily difference(MODD)and low glycemic index (LBMI) were studied.Results (1)With HbA1c levels were divided into 3 groups , the fasting and postprandial blood glucose levels rised synchronously by the increase of HbA1c, and with the HbA1c from low to high, 24-hour blood glucose level gradually increased the overall，There were significant differences(P<0.05) . Although MAGE, NGE, MODD and LBMI tended to increased, the difference was not statistically significant between groups (P>0.05). (2) When HbA1c was regarded as dependent variable,stepwise regression analysis demonstrated that HbA1c level was positively correlated with 24h MBG (r=0.815，P<0.01), The correlations of HbA1c with MAGE, NGE,MODD and LBMI were not significant(P>0.05).(3) In this study, each group had some proportion of hypoglycemia.Although its LBMI is at low risk levels, but still needs clinical attention.Conclusion For type 2 diabetes good blood glucose control, in addition to stress blood glucose levels represented by HbA1c, clinical work should also focus on glycemic stability, to achieve high quality control of blood glucose
【Key words】 type 2 diabetic mellitus; glycated hemoglobin; continuous glucose monitoring; glycemic stability
糖尿病慢性并发症的发生和发展与整体血糖水平密切相关，流行病学与干预研究已明确糖化血红蛋白(HbA1c)是衡量糖尿病患者血糖达标的“金标准”，HbA1c虽可以反映平均血糖水平，可以作为糖尿病筛选、血糖控制和疗效评估的有效检验指标，但HbA1c能否全面真实地代表患者血糖控制情况以及完全解释发生糖尿病慢性并发症的风险呢?本研究通过动态血糖监测(CGMS)——近年来出现的新型血糖监测系统对此进行相关研究，以期监测全天血糖变化的细节，用于探讨如何更好反映2型糖尿病患者血糖控制情况，为进一步治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2006年9月—2009年6月在我院住院的2型糖尿病患者112例，男57例，女55例，年龄(58±10)岁，病程为(6.8±3.2)年，接受CGMS监测。所有患者均符合2003年美国糖尿病协会(ADA)2型糖尿病诊断标准，同时排除糖尿病酮症、高渗综合征等糖尿病急性并发症，以及其他疾病如发热、泌尿系感染、肾炎、肾病综合征、充血性心力衰竭、剧烈运动等。患者病情稳定，近3个月无治疗方案调整和生活方式的明显改变，血糖监测期间维持原治疗方案和生活方式。
1.2 方法
1.2.1 动态血糖监测 采用动态血糖监测系统(CGMS，美国Medtronic MiniMed公司)分别在0、1、2、3天对患者进行72h血糖监测，患者均按时按量进餐，每日输入指血血糖至少4次。CGMS通过监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而反映血糖水平，其感应探头置于腹部皮下，每10s接受一次电信号，每5min储存一个平均值，每24h自动记录288个测定值，检测范围为2.2～22.2mmol/L。CGMS平均绝对误差(MAD)为(7.0±3.2)%，符合MiniMed CGMS的最佳精确度标准：当1日内输入的数次末梢血参比血糖值之间的差值≥5.6 mmol/L时，MAD应≤28%，同时满足相关系数r≥0.79;当其差值<5.6 mmol/L时，MAD应≤18%。MAD即末梢血与匹配的CGMS血糖值差值的绝对值与末梢血的比值。
1.2.2 动态血糖数据分析 (1)CGMS平均血糖水平(MBG)：受试者72h监测期内864个血糖的平均值。(2)平均血糖波动幅度(MAGE)：是反映日内血糖稳定性最主要的评估参数，取受试者72h监测期内血糖波动幅度大于1SD的为有效波动，根据第一个有效波动方向计算其波动幅度，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值，并计算其有效血糖波动频率(NGE)。(3)日间血糖平均绝对差(MODD)：取受试者CGMS的2个24h连续监测期间的测定值，其相匹配测定值间的平均绝对差为MODD。(4)低血糖指数(LBMI)：通过对血糖测定值进行相应的数学处理，综合分析血糖低值发生的频率和程度，以评估严重低血糖(SH)的风险。LBMI的具体计算方法为：(1)对血糖值(单位为mmol/L)进行转化，公式为Trans(BG)=1.794×{[ln(BG)]1.026-1.861｝,BG的范围为1.1～33.3mmol/L。(2)根据Trans(BG)计算血糖的风险值，若Trans(BG)<0，Risk(BG)=10×[Trans(BG)]2;若Trans(BG)≥0，Risk(BG)=0。(3)LBMI为所有Risk(BG)的平均值。如上，当BG>6.25mmol/L时,Risk(BG)=0;而当BG在1.1～6.25mmol/L之间,Risk(BG)为100～0。
1.2.3 其他实验室检查 包括糖化血红蛋白(HbA1c)检测方法为高效液相色谱分析法(高效液相色谱分析分析仪，美国BIO-RAD公司);CP测定为电化学发光法(免疫分析系统，瑞士罗氏公司);血糖测定采用葡萄糖氧化酶法;肝、肾功能，胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均用酶法测定(自动生化分析仪，美国Beckman公司);C反应蛋白(CRP)采用免疫沉淀法(DXC-800全自动生化分析仪，美国Beckman公司)。
1.2.4 指端毛细血管血糖均采用美国Lifescan公司Surestep血糖仪测定。
1.3 统计学处理 采用CGMS Software3.0对CGMS数据进行统计分析。计量资料符合正态分布的用(x±s)，各组间比较采用方差分析，进行方差齐性检验，组间差异采用方差分析及q检验，百分率比较采用χ2检验，组内相关性分析采用多元线性逐步回归分析。P<0.05表示差异有显著性。
2 结果
2.1 研究对象的临床特征 根据血糖控制情况即HbA1c值将112位患者分为3组，A组38例，HbA1c<7%，B组37例，HbA1c 7%～10%，C组37例，HbA1c>10%。低血糖指血糖<3.0mmol/L。B组及C组C肽水平、C反应蛋白、空腹及餐后血糖水平均高于A组(P<0.05)，C组C肽水平、C反应蛋白、空腹及餐后血糖水平均高于B组(P<0.05)。见表1。表1 根据HbA1c分组后各相关检测指标比较注：SBP：收缩压;DBP：舒张压;BMI：体重指数;ALT：谷丙转氨酶;BUN：尿素氮;Cr：肌酐;UA：尿酸;TC：胆固醇;TG：甘油三酯;HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇;CRP：C反应蛋白;CP：C肽;FPG&PPG：空腹及餐后血糖。与A组比较，aP<0.05;与B组比较，bP<0.05
2.2 不同HbA1c受试者CGMS监测参数比较 随着HbA1c的增高，MBG逐渐升高，组间差异有显著性(P<0.05)，MAGE、NGE、MODD、LBMI也均呈现升高趋势，但组间差异无显著性(P>0.05)。见表2。表2 不同HbA1c受试者CGMS监测参数比较
2.3 多因素相关分析 以HbA1c为应变量，与相关因素(MAGE、 NGE、MODD、LBMI)做多元线性逐步回归分析，结果显示HbA1c与MBG显著正相关(r=0.815，P<0.01)，与相关因素(MAGE、 NGE、MODD、LBMI)均不相关(P>0.05)。见表3表3 HbA1c的多元线性逐步回归分析结果
3 讨论
目前，指导临床血糖控制和评价血糖控制水平的手段主要有糖化血红蛋白(HbA1c)和自我血糖监测等，其中HbA1c水平一直以来被看作评价血糖控制的金标准，是由于HbA1c可以反映过去2～3个月内的血糖平均水平。HbA1c的数值已经被循证医学研究赋予了代表糖尿病并发症发生危险性和治疗效果的新的意义。但是该方法仍有许多局限性，如尽管HbA1c值可表现在过去几个月内糖尿病控制的总体估测，但不能反映在那段时间内血糖浓度的具体变动或者较大波动。许多患者低血糖发生频率非常高，低血糖发生后通常会随着发生反应性的高血糖，使患者血糖波动幅度非常大，这种变化是HbA1c无法反映的。
这就涉及血糖波动和血糖稳定性这两项糖尿病临床评估项目。所谓血糖波动，亦称为血糖变异、血糖漂移等，现今国际上较为认同的概念是指控制不佳的餐前和餐后高血糖以及任何情况下的低血糖。近年来的研究表明，糖尿病慢性并发症的发生发展不仅与整体血糖水平密切相关，而且与血糖稳定性有紧密关联。本研究试图佐证超越糖化血红蛋白(HbA1c)之外的血糖稳定性的意义。
本研究显示，随着HbA1c的升高其基础和餐后血糖水平同步升高，差异有显著性，这是因为Hb与血糖紧密接触，持续产生非酶糖化的结果。
本研究主要提示在同一组内，T2DM患者的HbA1c水平与平均血糖相关，但无论与MAGE、MODD、NGE还是LBMI均无相关性，说明即使HbA1c值相似的糖尿病患者其血糖波动幅度可能差别很大，由此可以推断HbA1c不能反映血糖水平波动的幅度和频率。而血糖波动对糖尿病患者发生慢性并发症的影响，在一些著名的临床试验中均有所反映。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)结果显示常规治疗组的HbA1c水平与强化治疗组相近，但其糖尿病视网膜病变的发生率高于后者进一步分析考虑可能与血糖水平的波动有关[1]。因此应尽量减少血糖波动，以延缓糖尿病慢性并发症的发生发展。
本研究也显示，虽然各组间MAGE、 NGE、MODD、LBMI的差异无显著性，但均呈现逐渐升高趋势，卞华等[2]的研究显示，在HbA1c较高水平时，血糖的整体水平及血糖波动性均增加，提示HbA1c与血糖波动性可能有关。其中MAGE和MODD是评价日内、日间血糖波动幅度的精确参数[3，4]，而MAGE则应用较为广泛。Monnier等[5]以及Wentholt[6]等均应用该参数来研究1型及2型糖尿病患者血糖波动与机体氧化应激反应的关系。贾伟平等[7]既往的研究也表明MAGE为不依赖于整体血糖水平的独立参数，能充分体现不同大小的血糖波动对于机体组织损害的权重大小。并且本研究各组MAGE水平均超过贾伟平等[7]制定的动态血糖参数正常参考值中MAGE的上限3.4mmol/L,表明其血糖波动处于较严重状态。
此外，尚需提及的是低血糖指数(LBMI)，Kovotchev等[8]于20世纪90年代提出，可以准确评估严重低血糖(SH)的风险。本研究各组间LBMI差异无显著性，但根据Kovotchev等[9]的建议将各组LBMI水平做一划分，其LBMI<2.5，处于低风险值，未来6个月内对应的SH事件数则为0.6，若LBMI为中等(LBMI2.5～5)或高风险(LBMI>5)对应的SH事件数则为2.3和5.2。根据美国退伍军人糖尿病试验(VADT)的分析结果，低血糖是心血管事件危险因素。正因为如此，所以为上述各组患者制定合适的目标更切实际，以尽量避免低血糖事件的发生，从而获得实在的收益。同时显示，通过动态血糖监测系统(CGMS)监测和预防低血糖事件非常重要。
糖尿病的“血糖代谢紊乱”表现为三个方面：空腹血糖升高、餐后血糖升高和血糖波动异常。而当今糖尿病治疗的新理念是高质量控制血糖，体现在平稳控制血糖——降低高血糖，避免低血糖，减轻血糖波动，以及早期、长期、有效、联合控制血糖，并降低易患因素，规范治疗，各项达标[10]。动态血糖监测系统(CGMS)可以监测全天血糖变化的细节，更好地显示患者血糖波动和变化，有助于高质量控制血糖。
综上所述，临床糖尿病患者血糖调节治疗中，其良好的血糖控制要重视血糖水平——量(空腹、餐后高血糖和HbA1c)和质(血糖稳定性)两方面因素，全面提高糖尿病防治效果。
【参考文献】
1 The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progressions of retinopathy in diabetes control and complication trial. Diabetes,1995,44:968-983.
2 卞华，高鑫，高键.住院糖尿病患者β细胞功能损伤与血糖波动的关系.中华医学杂志，2009，10：664-668.
3 Service FJ, Molnar GD, Rosevear JW, et al.Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability. Diabetes,1970,19:644-655.
4 Molnar GD, Taylor WF, Ho MM. Day-to-day variation of continuously monitored glycaemia: a further measure of diabetic instability. Diabetologia, 1972,8:342-348.
5 Monnier L, Mas E, Ginet C,et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes.JAMA,2006,295:1681-1687.
6 Wentholt IM, Kulik W, Michel RP, et al. Glucose fluctuations and activation of oxidative stress in patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 2008,51:183-190.
7 周健，贾伟平，喻明，等.动态血糖参数正常参考值的建立和临床应用.中华内科杂志，2007，46：189-192.
8 Kovotchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, et al. Symetrization of the blood glucose measurement scale and its applications. Diabetes Care,1997，20：1665-658.
9 Kovotchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, et al. Assessment of risk for severe hypoglycemia among adults with IDDM. Diabetes Care,1998，21：1870-1875.
10 王佳，邹大进.2型糖尿病治疗新动向--高质量控制血糖的六大要点.中国实用内科杂志，2009，5：413-416.