降钙素原在呼吸系统疾病中的应用

    【摘要】  降钙素原是降钙素的前体激素，正常情况下由甲状腺C细胞分泌，经细胞内蛋白水解酶水解后形成活性成分。健康人血清PCT含量极低。研究发现，PCT在一些细菌感染性疾病中升高，但在病毒感染和非特异性炎症疾病中保持低的水平，提示血PCT水平升高与细菌感染有关。降钙素原在许多临床领域已得到应用。本文就降钙素原在呼吸系统疾病中的应用研究新进展作一综述。

　　【关键词】  降钙素原；细菌感染；呼吸系统
  
　　降钙素原(procalcitonin,PCT)近年来正逐渐受到重视，其被认为是有全身炎症反应的严重细菌感染的重要指标［1］。降钙素原是降钙素的前肽，在正常情况下，PCT由甲状腺的C细胞产生。在健康人血中，PCT不能被测到(＜0.1ng/ml)，在严重感染(如细菌、寄生虫和真菌感染)并有全身表现时,PCT水平可以升高，有的可超过100ng/ml，这时PCT大部分由甲状腺以外的组织产生。降钙素原在许多临床领域已得到应用：它被用在鉴别细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎［2］、大手术和严重创伤患者细菌感染并发症的监测［3，4］、自身免疫性疾病和肿瘤患者细菌感染并发症的监测［5，6］、水肿性、无菌坏死性和感染坏死性胰腺炎的鉴别诊断［7］、器官移植排斥反应与感染并发症的鉴别诊断［8］、细菌感染性系统性炎症反应综合征（SIRS）的辅助诊断和病情的判断［9］、细菌感染性和非感染性ARDS鉴别诊断［10］。本文将重点介绍降钙素原在呼吸系统疾病中的应用。

　　1  鉴别感染性肺疾病和非感染性肺疾病

　　Polzin等［11］在一项针对下呼吸道感染（社区获得性肺炎、院内获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、肺结核）的研究中发现，尽管社区获得性肺炎、院内获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、肺结核、对照（非感染性肺疾患）组的PCT浓度的中位数均未达到0.5ng/ml，但除了肺结核患者，各组下呼吸道感染患者的PCT浓度较对照组显著升高。因此他们得出，PCT可以作为一个有效的鉴别下呼吸道感染的参数，ROC曲线显示0.245ng/ml为最佳诊断阈值，低于此值排除下呼吸道感染的把握是91%。

　　2  在社区获得性肺炎（CAP）中的应用

　　2.1  病因的鉴别  社区获得性肺炎可由细菌、病毒、非典型病原体多种病原引起。为避免抗生素滥用，快速和正确鉴别细菌性肺炎和其他病原如病毒引起的肺炎很重要，但是细菌感染和病毒感染的体征和症状广泛重叠。缺乏特异性细菌感染的指标是导致肺炎的抗生素滥用的一个原因。由于循环中PCT在一些细菌感染性疾病中升高，但在病毒感染中保持相当低的水平，近来也被应用在CAP的病因鉴别中。

　　在儿童下呼吸道感染的研究中，Prat等［12］发现，取2ng/ml的阈值，PCT诊断细菌性下呼吸道感染的灵敏度是68.6%，特异度可达79.4%，区别肺炎链球菌和其他病原引起的下呼吸道感染，PCT与C—反应蛋白（CRP）具有相同的灵敏度，但特异度比CRP高。Moulin等［13］观察到，应用1ng/ml的阈值，鉴别细菌性肺炎和病毒性肺炎的灵敏度是86%，特异度可达86%，在血培养阳性的细菌性肺炎患者，PCT水平更高，大于2ng/ml。另外在一项关于成人CAP的研究发现［14］，非典型病原体引起的CAP患者的血浆PCT水平低于经典的细菌性CAP患者。以上研究都支持PCT在诊断细菌性肺炎中的价值。但也有其他学者得到不同的结果：Toikka等［15］发现，应用2.0ng/ml的阈值，诊断细菌性肺炎的特异度可达到80%，但灵敏度低，只有50%。Korppi等［16，17］在儿童肺炎的两项研究中也未发现PCT在鉴别病毒性和肺炎链球菌肺炎中的价值。

　　PCT还用在严重急性呼吸综合征（SARS）的诊断中,Chua等［18］检测了8例肺炎合并败血症患者的血浆PCT浓度，其中包括2例SARS患者，发现与细菌性肺炎和真菌性肺炎相比，SARS患者的血浆PCT水平较低，因此他们建议在SARS流行期，有阳性接触史的患者若有较低的血浆PCT浓度，应高度怀疑SARS的可能，应行SARS的病原学检查。

　　2.2  病情严重度的判断  Brunkhorst等［19］发现，50%的严重者需入住ICU的肺炎患者的血PCT水平>2ng/ml。Hedlund等［20］发现，在96例成年住院CAP患者中,APACHⅡ评分与血PCT水平显著相关。Korppi M等［21］则未发现在CAP患者中,住院病人和门诊病人的血PCT浓度差异有统计学意义。

　　2.3  与预后的关系  在一项关于96例住院成年CAP患者中的研究中发现［20］,入院时的血浆PCT浓度与住院时间长短有关，但与住院期间或随访期间的死亡无关。Brunkhorst等［19］也发现，血浆PCT浓度与严重的需入住ICU的肺炎患者的预后相关。

　　3  在院内获得性肺炎（VAP）中的应用

　　Luyt等［22］证实，较高的血浆PCT浓度与VAP患者发生不良结局（死亡、肺炎复发、感染蔓延至肺外组织）有关。Duflo等［23］研究了血浆和肺泡灌洗液的PCT浓度在诊断VAP和评价其预后中的作用，结果发现，发生VAP的患者较未发生VAP的患者血浆PCT浓度显著升高，VAP患者中，死亡患者较生还患者的血浆PCT浓度显著升高。

　　4  在肺结核中的应用

　　Kandemir等［24］检测了30个活动性肺结核患者和20个高危的（与肺结核患者有密切接触）医务人员的血清PCT浓度，结果显示，与28个健康献血者相比，活动性肺结核患者和高危医务人员的血清PCT浓度显著升高。另一项研究［25］检测了18个结核性胸腔积液患者和10个非结核性胸腔积液患者的血清和胸腔积液的PCT水平，结果显示，血清和胸腔积液的PCT水平显著正相关。结核性胸腔积液和非结核性胸腔积液的血清和胸腔积液的PCT水平差异有显著性。血清PCT浓度取0.081ng/ml的阈值，诊断结核性胸腔积液的特异度是80%，灵敏度是72.2%。胸腔积液PCT浓度取0.113ng/ml的阈值,诊断结核性胸腔积液的特异度是90%，灵敏度是66.7%。

　　5  在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的应用

　　Brunkhorst等［26］发现，在ARDS发生的72h之内，败血症引起的ARDS较其他原因引起的ARDS患者的血清PCT浓度显著升高，提示PCT可作为鉴别ARDS病因的重要指标。

　　6  在肺栓塞中的应用

　　有文献证实，经肺血管造影确诊的肺栓塞患者中，26%有发热现象［27］。因此肺栓塞有时可能被误诊为肺炎或胸膜炎。D-二聚体（D-Dimer）在肺炎或胸膜炎患者中也有可能升高，因此不能作为确诊依据［28］。Delevaux等［29］观察了40例发热、从临床和X线胸片考虑肺炎或胸膜炎的患者（其中有10例后来经螺旋CT以及下肢多普勒超声等证实的肺栓塞患者），结果显示，肺栓塞患者的血浆PCT水平显著低于肺炎或胸膜炎的患者。因此他们建议，发热的肺疾患患者，当PCT浓度正常，而D-Dimer检测阳性时，应怀疑有肺栓塞的可能。

　　7  对抗生素的治疗的指导

　　全世界范围内,下呼吸道感染—急性支气管炎、COPD或哮喘急性发作、肺炎约占所有疾病的10%，因病死亡的10%由其引起［30］。尽管下呼吸道感染主要由病毒引起,但约75%的抗生素量是处方给急性下呼吸道感染的。这种抗生素的不正确应用是耐药菌播散的主要原因［31,32］。因此，降低抗生素滥用是抵制耐药菌增加的关键。但临床医生难以单从病史、体格检查、常规实验室检查和X线胸片判断出明确的病因。另外，由于一部分慢性阻塞性肺病患者在稳定期时下呼吸道也可分离出致病菌，尽管慢性阻塞性肺病急性加重期的患者有50%可以从痰液中分离出高载量的细菌，但这代表急性感染还是定植仍是争议［33］。

　　在一项前瞻、随机、对照、单盲的干预实验中,ChristCrain等［34］将243个下呼吸道感染患者随机分为常规抗生素治疗组和PCT指导抗生素治疗组。后者即根据血浆PCT的浓度决定是否使用抗生素。当PCT浓度＜0.1ng/ml时被认为缺乏细菌感染，避免应用抗生素；0.1ng/ml≤PCT浓度＜0.25ng/ml被认为细菌感染不可能，不鼓励应用抗生素；0.25ng/ml≤PCT浓度＜0.5ng/ml被认为细菌感染可能，建议应用抗生素；PCT浓度≥0.5ng/ml被认为细菌感染存在，强烈建议应用抗生素。在常规抗生素治疗组和PCT指导抗生素治疗组，医师认为按经验应该使用抗生素的患者比率是一样的。与常规抗生素治疗组相比,PCT指导抗生素治疗组接受抗生素患者的比例减少了47%，平均每个患者的抗生素花费减少了52%。但常规抗生素治疗组和PCT指导抗生素治疗组在临床和实验室结局无显著差别。

　　如同在其他临床领域中一样，PCT在呼吸系统疾病中的价值也日益得到肯定，作为一种标志物,它为临床诊断细菌性下呼吸道感染提供了重要额外的信息。然而必须强调的是，PCT不能替代仔细的问诊和详细的体检。同其他所有诊断实验一样,血清PCT浓度在临床实践中的价值应该不断地被评估和再评估。

　　【参考文献】

　　1  Karzai W, Oberhoffer M, Meier Hellmann A, et al. Procalcitonina new indicator of the systemic response to severe infections. Infection,1997,25:329-334.

　　2  Gendrel D, Raymond J, Assicot M, et al. Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis,1997,24:1240-1242.

　　3  Oczenski W, Fitzgerald R D, Schwasrz S. procalcitonin: a new parameter for the diagnosis of bacterial infection in the perioperative period. Eur J Anaesthesiol,1998,15(2):202-209.

　　4  Benoist J F, Mimoz O, Assicot M. Procalcitonin in severe trauma. Ann Biol Clin,1998,56(5):571-684.

　　5  Schwenger V, Sis J, Breitbart A, et al. CRP levels in autoimmune disease can be specified by measurement of procalcitonin. Infection,1998,26 (5):274-276.

　　6  Brunkhorst F M, Forycki Z F, Wagner J. Procalcitonin immunoreactivity in severe human shock. Intens Care Med,1995,Suppl:21.

　　7  Rau B, Steinbach G, Gansauge F, et al. The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut,1997,41(6):832-840.

　　8  Eberhard O K, Langefeld I, Kuse E R, et al. procalcitonin in the early phase after transplantion: will it add to diagnostic accuracy?  Clin Transplant,1998,12(3):206-211.

　　9  Endo S, Kasai T, Inada K. Evaluation of procalcitonin levels in patients with systemic inflammatory response syndrome as the diagnosis of infection and the severity of illness. Kansenshogaku Zasshi,1999,73(3):197-204.

　　10  Brunhorst F M, Forycki Z F, Beier W, et al. Discrimination of infectious and non infectious etiologies of the adult respiratory distress sydrome （ARDS) with procalcitoonin immunoreactivty. Clin Intens Care,1995,Suppl,6:3.

　　11  Polzin A, Pletz M, Erbes R.et al. Procalcitonin as a diagnostic tool in lower respiratory tract infections and tuberculosis. Eur Respir J,2003，21(6):939-943.

　　12  Prat C, Dominguez J, Rodrigo C, et al. Procalcitonin, Creactive protein and leukocyte count in children with lower respiratory tract infection. Pediatr Infect Dis J,2003,22(11):963-968.

　　13  Moulin F, Raymond J, Lorrot M, et al. Procalcitonin in children admitted to hospital with community acquired pneumonia. Arch Dis Child,2001,84:332-336.

　　14  Hedlund J, Hansson LO. Procalcitonin and Creactive protein levels in communityacquired pneumonia: correlation with etiology and prognosis, Infection,2000,28(2):68-73.

　　15  Toikka P, Irjala K, Juven T, et al. Serum procalcitonin, Creactive protein and interleukin-6 for distinguishing bacterial and viral pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J,2000,19(7):598-602.

　　16  Korppi M, Remes S, HeiskanenKosma T. Serum procalcitonin concentrations in bacterial pneumonia in children: a negative result in primary healthcare settings. Pediatr Pulmonol,2003,35(1):56-61.

　　17  Korppi M, Remes S. Serum procalcitonin in pneumococcal pneumonia in children. Eur Respir J,2001,17(4):623-7.

　　18  Chua AP, Lee KH. Procalcitonin in severe acute respiratory syndrome (SARS). J Infect,2004,48(4):303-6.

　　19  Brunkhorst FM, Al Nawas B, Krummenauer F, et al. Procalcitonin, Creactive protein and APACHE Ⅱ score for risk evaluation in patients with severe pneumonia. Clin Microbiol Infect,2002,8:93-100.

　　20  Hedlund J, Hansson LO. Procalcitonin and Creactive protein levels in communityacquired pneumonia: correlation with etiology and prognosis. Infection,2000,28(2):68-73.

　　21  Korppi M, Remes S, HeiskanenKosma T. Serum procalcitonin concentrations in bacterial pneumonia in children: a negative result in primary healthcare settings, Pediatr Pulmonol,2003,35(1):56-61.

　　22  Luyt CE, Guerin V, Combes A. Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of ventilatorassociated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med,2005,171(1):48-53.

　　23  Duflo F, Debon R, Monneret G. Alveolar and serum procalcitonin: diagnostic and prognostic value in ventilatorassociated pneumonia. Anesthesiology,2002,96(1):74-79.

　　24  Kandemir O, Uluba B, Polat G. Elevation of procalcitonin level in patients with pulmonary tuberculosis and in medical staff with close patient contact. Arch Med Res,2003,34(4):311-314.

　　25  Cakir E, Deniz O, Ozcan O. Pleural fluid and serum procalcitonin as diagnostic tools in tuberculous pleurisy. Clin Biochem,2005,38(3):234-238.

　　26  Brunkhorst FM, Eberhard OK, Brunkhorst R. Discrimination of infectious and noninfectious causes of early acute respiratory distress syndrome by procalcitonin. Crit Care Med,1999,27(10):2172-2176.

　　27  Stein PD, Afzal A, Henry JW, et al. Fever in acute pulmonary embolism. Chest,2000,26(8):39-42.

　　28  Cooper TJ, Prothero DL, Gillett MG, et al. Labotatory investigation in the diagnosis of pulmonary embolism. Q J Med,2004,83(16):369-379.

　　29  Delevaux I, Andre M, Aumaitre O. Procalcitonin measurement for differential diagnosis between pulmonary embolism and pneumonia. Crit Care Med,2003,31(2):661.

　　30  Macfarlane JT, Colville A, Guion A, et al. Prospective study of aetiology and outcome of adult lower respiratory tract infections in the community. Lancet,1993,341(3):511-514.

　　31  Wenzel RP, Wong MT. Managing antibiotic use: impact of infection control. Clin Infect Dis,1999,28:1126-1127.

　　32  Chen DK, McGeer A, De Azavedo JC, et al. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. N Engl J Med,1999,341:233-239.

　　33  Sethi S, Murphy TF. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: a stateoftheart review. Clin Microbiol Rev,2001,14:336-363.

　　34  ChristCrain M, JaccardStolz D, Bingisser R. Effect of procalcitoninguided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: clusterrandomised, singleblinded intervention trial. Lancet,2004,363(9409):600-607.

　　(编辑：宋  青)

　　作者单位： 100083 北京,北京大学第三医院呼吸内科