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【关键词】 脊柱软骨肉瘤
近年来，恶性骨肿瘤的诊断和治疗有了很大的发展，患者治疗后的长期生存率也有了明显的提高，但软骨肉瘤的诊断和治疗依然是一个挑战，特别是脊柱软骨肉瘤〔1〕。软骨肉瘤发病率虽然很高，但脊柱软骨肉瘤发病率很低，尤其是较大的原发于脊柱的软骨肉瘤更不多见〔2～5、11〕。关于该疾病的诊断与治疗系统文献还不多，本文就国内外有关文献，从流行病学、诊断和治疗等方面进行综述，以供临床借鉴。
1 流行病学
软骨肉瘤是一种常见的恶性骨肿瘤，可以发生在躯干和四肢，其发病率仅次于骨肉瘤〔2〕。在美国Texas大学Anderson M.D.癌症中心，在长达43年的时间里，仅仅发现21例的脊柱原发性软骨肉瘤〔3〕。有的报道发生率为2%～15%〔4～6〕。主要发生在成人，特别是30～70岁的人群，男性多见〔5〕。但有报道脊柱的原发性软骨肉瘤中无明显的性别差异〔3〕。该肿瘤可以以软骨骨肉瘤形式出现，也可以继发于良性的软骨肿瘤术后恶变，如骨软骨瘤、内生性软骨瘤等。肿瘤生长较慢，症状出现较缓。发生在人体中轴线上脊柱的软骨肉瘤较为罕见，多原发于椎体或附件〔3、5、11〕。
脊柱的软骨肉瘤多见于颈胸腰椎，其中以胸椎为多见〔9〕，这可能与胸椎的数目为最多有关〔3〕。有的甚至发生在椎管内，可造成脊髓受损或截瘫〔8〕。就诊时肿瘤可以是很大，甚至巨大〔4、12～15〕。如有报道腰椎巨大软骨肉瘤大小为15 cm×13 cm×11 cm〔4〕。作者临床中曾切除1例29 cm×21 cm×14 cm巨大的脊柱软骨肉瘤。
2 病理
脊柱软骨肉瘤的主要成分为肿瘤性软骨细胞。这是和骨肉瘤的最大区别点。可伴有黏液样组织。在临床上有的软骨肉瘤在病理上表现出恶性程度较为明显，但其恶性发展并不明显；有的软骨肉瘤病理表现为良性，但其临床表现为恶性，如已经表现出远处转移。在病理上有的把继发于骨软骨瘤等良性肿瘤或畸形骨病的软骨肉瘤称为继发性软骨肉瘤；而把一开始即表现为恶性的称为原发性软骨肉瘤。组织学分级可分为1～3级，4级为未分化型。分级较低的软骨肉瘤也可出现局部的复发和远处的转移〔1〕。
至今医学对软骨肉瘤的生物学特性，如基因轨迹、分子学通路等了解不多〔1〕。Ozaki T等〔16〕采用比较基因组杂交技术来确定良性和恶性软骨肿瘤中染色体的异常，和良性软骨肿瘤相比，在软骨肉瘤中发现了多种染色体的增加和丢失，以及第2～11、14、15和21对染色体上的基因畸变。综述PUBMED 2000-01/2005-01和EBSCO 2000-01/2005-01期间的相关文献，发现转录因子激活蛋白1中的重要亚单位cfos基因与软骨细胞增殖、分化以及细胞的生理进程和炎症等疾病密切相关；过度的表达cfos会诱发软骨肉瘤，软骨细胞不能正常成熟，而去除cfos则肢体发育短小，生长板断裂，生长期细胞减少，肥大带扩大〔17〕。cfos基因充当了重要信使〔17〕。
目前，预测软骨肉瘤的最好的方法仍然是光学显微镜病理学〔1〕。原发性软骨肉瘤的分级较为困难，并且在不同的医院和研究中心之间还有区别〔2〕。目前软骨肉瘤的组织病理学分析主要是依靠肿瘤的形态学和细胞学来进行，包括细胞结构、细胞核的形态、核染的程度等；从细胞学的角度来看，细胞结构的增加和细胞的变异是进行软骨肉瘤分级的最重要依据〔2〕。在光学显微镜病理分级中，即便是恶性程度低的软骨肉瘤仍能局部复发和向远处转移，因此，从更复杂的分子水平了解软骨肉瘤是非常必要的〔1〕。目前在临床使用的由Lichtenstein and Jaffe建立的有三级分类系统（threetiered grading system）〔18〕。
为了能够更好的诊断软骨肉瘤并预测其生物学行为，作者尚需要更好的方法和手段〔1〕。在61个包括从良性到恶性级别较高的软骨肿瘤病例中，Martin JA等〔19〕研究了端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase）的表达。此酶的免疫组化与临床预后具有相关性，端粒酶逆转录酶的高表达与其后的远处转移成正相关（P＜0.01）。端粒酶逆转录酶的表达与光学显微镜病理软骨肿瘤的分级也具有相关性（P=0.006）。由于抗体能使间变细胞核质清楚地染色，此项技术可以作为软骨肉瘤分级的常规方法〔1〕。
3 诊断
脊柱软骨肉瘤的诊断主要依据患者的临床、放射学和病理表现〔2〕。其主要发生在脊柱的椎体和附件，也可发生在椎管内〔7、20〕。在影像学上的表现主要是在破坏的基础上伴有较广泛的点状、斑驳样钙化。但是原发于脊柱的软骨肉瘤可只表现破坏，而不伴有钙化〔7〕。因而，有时在临床上容易导致误诊。
一般而言，对任何软骨肉瘤不应仅仅依据病理组织的表现来确定是否恶性和恶性的程度，应该同时结合临床表现和影像学，如X线、CT、MRI等的特点，在去分化软骨肉瘤中有的具有典型的软骨肉瘤所不具备的去分化成分的影像特点。如有骨化、骨膜反应、软组织肿块、钙化等，认识这一点有助于提高该病的正确诊断。
4 外科治疗
正确的外科手术是治疗脊柱软骨肉瘤的主要方法〔1、2、22、23〕。彻底和广泛的外科切除是脊柱软骨肉瘤的基本治疗原则〔12、24、25〕。但是，来源于脊柱的巨大软骨肉瘤，尤其是多次外科手术，或是肿瘤侵犯内脏器官，对于外科手术来讲都是十分困难和危险的，甚至有时不得不放弃手术〔12、25〕。
软骨肉瘤瘤内切除和部分切除的局部复发率高达93%〔2〕。York等〔3〕随访了21位脊柱软骨肉瘤，根治性切除的患者其生存率明显高于肿瘤部分切除的患者（exatct log rank 3.39,P=0.04），根治性外科手术以后肿瘤复发平均时间是5.4年，而肿瘤部分切除以后的平均时间则是3.7年，有64%的病人手术后有肿瘤的复发，其间隔期为16个月。Shives TC等〔10〕报道20名脊柱软骨肉瘤的患者在部分切除术后100%的均有复发，但是在根治性切除的患者中未见有复发。
在Prevedello DMS的根治性脊柱软骨肉瘤中，有在术后7年均未复发的病例〔8〕。Boriani S〔5〕在22例脊柱软骨肉瘤的病例中，14例完整肿瘤切除病例中仅有3例复发，除1例外，其余均在随访期内存活，相反在经过一次或多次部分切除的10位病例中均有1次以上的复发，有8例在随访期内死亡。
软骨肉瘤瘤内切除或部分切除后的长期效果欠佳，因此要尽可能避免〔2、3〕。巨大的软骨肉瘤手术治疗以后，即使在临床彻底切除后，仍可能存在一定的复发率和较差的生存率〔2〕。因而在软骨肉瘤的外科治疗上也存在不同的争议。最近在AAOS大会上有报道存在一种肢体软骨肉瘤病灶内治疗的倾向（intralesional treatment）。根据软骨肉瘤的放射学表现，仔细的选择肢体软骨肉瘤的病人，通过彻底的瘤内刮除，肿瘤可以得到治疗，该方法既有效又具有保留肢体的功能〔26〕。然而瘤内刮除很难彻底根治，对于该方法，Schwab JH〔27〕认为由于某些软骨肉瘤可以有局部复发，转换为更高级别的软骨肉瘤，甚至可以向远处转移，因此若临床术中条件许可，都需要行根治性切除。
对于脊柱巨大的软骨肉瘤由于其部位的特殊，其外科治疗的难度更大，其预后相对其他部位的软骨肉瘤更差。但是绝大多数的作者认为：对于软骨肉瘤，积极的外科手术可使患者在术后获得较长的生存期〔2、8〕。整块肿瘤的根治性切除后其无瘤生存率高于部分切除的生存率〔1、3、8～10、25〕。在根治性手术中，需要注意无瘤操作，避免肿瘤组织的沾染，甚至是肿瘤的黏液，均可影响手术的预后〔5〕。近年来脊柱内固定材料和内固定外科技术的发展，使得外科医生在完整切除肿瘤的同时，能够重建脊柱的稳定性〔28〕。
总之，对于来源于脊柱等中轴线上的软骨肉瘤的外科治疗，在方法上尚无争议〔1〕。彻底的外科切除仍然是目前治疗脊柱软骨肉瘤的主要方法〔1～3、8、10、12、22、25〕。
5 化疗、放疗和其他治疗
5.1 化疗
传统上认为，软骨肉瘤对细胞毒素的化疗是不敏感的〔29〕。目前绝大多数学者认为，化疗和（或）放疗对于软骨肉瘤患者不能明显提高其生存率，在临床上无明显作用，因此临床上一般不太应用〔1、2〕。
Dickey ID〔29〕回顾性研究了42例软骨肉瘤中化疗对生存期影响，结果认为手术以后化疗后无瘤生存率与非化疗病人的无瘤生存率无统计学的差异，仍然不能控制软骨肉瘤患者在手术以后远处转移的问题，同时还带来化疗本身的明显副作用，因而只得重新评价化疗在软骨肉瘤中的应用问题。York JE〔3〕的临床观察发现也认为：化疗对于脊柱软骨肉瘤患者来讲没有帮助。
5.2 放疗
国外学者有报道：放疗可以延缓肿瘤的发展，但不能阻止其发展。York JE〔3〕报道：放疗使软骨肉瘤术后无瘤生存期延长到16个月～3.7年，但是与单纯外科手术治疗相比较尚缺乏统计学意义（exatct long rank 2.63;P=0.16）。因此，放疗对于软骨肉瘤患者术后预后无明显的帮助〔2、3〕。
5.3 其他治疗
在软骨肉瘤治疗的靶分子研究中发现，软骨肉瘤中有一种称之为“印地安刺猬”的基因（Ihh）被明显的激活〔30〕。研究者将软骨肉瘤种植于免疫缺陷的小鼠，然后用Ihh的抑制药物triparanol，结果发现Ihh靶基因的表达水平下降，以及细胞结构（cellularity）和肿瘤增殖减缓〔30〕。还有报道，过度表达会诱发软骨肉瘤的cfos基因，可以结合在许多基因的启动子上参与转录调控，并在转录前后对蛋白结合DNA等多个水平的表达进行调节，与软骨的分化和炎症密切相关，提示可以针对软骨疾病患者开展cfos为靶点的药物及基因治疗〔17〕。但是，这些方法是否能够有效的治疗人类软骨肉瘤还有待于更进一步的研究。
6 预后
影响脊柱软骨肉瘤预后的因素很多，如肿瘤的部位、大小、手术方式、肿瘤的生物学特性〔12、31〕，其中软骨肉瘤的分级是一主要的决定因素〔1、2〕。分化程度低的，其生存率明显低于分化程度较高的。Pring ME〔2〕在64例软骨肉瘤的10年生存率中，1级的为97%，2级的为75%，其余的为14%。恶性程度高的软骨肉瘤其远处转移率和总的生存率均高于恶性程度低的软骨肉瘤。
总之，软骨肉瘤生长缓慢，局部复发和转移可以发生在手术治疗后的10年以后。其5年的生存率超过87%〔8〕。York JE〔3〕报道21例原发性脊柱软骨肉瘤病人在手术以后总体存活为6个月～17年，平均为6年。但是发生在脊柱的软骨肉瘤其5年的生存率较低，为25%～54%〔31〕；York JE〔3〕也认为原发性脊柱软骨肉瘤总的预后较差。其中分化程度低的，其生存率明显低于分化程度较高的。Pring ME〔2〕报告其差别有明显的统计学意义。因此，脊柱软骨肉瘤的治疗仍然是脊柱外科面临的挑战性难题〔1〕。对于软骨肉瘤的随访时间应比其他脊柱肿瘤的时间长，随访时间不能少于5年或更长。
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作者单位：空军总医院骨科，北京 100036